Alfa-Klotho í Parkinsonsveiki: sjónarhorn á tilraunagögn og hugsanlegar klínískar afleiðingar
Jul 14, 2023
-Klotho prótein (KL) hefur verið uppgötvað fyrir meira en 20 árum síðan og kom strax fram sem meistari eftirlitsaðila öldrunartengdra ferla, sem starfar sem öldrunarvarnarþáttur. Það er tjáð í gegnum allan mannslíkamann og táknar choroid plexus og nýru sem virkastu uppsprettur á miðtaugakerfi (CNS) og jaðarstigi í sömu röð. Í minna mæli tjá einnig kalkkirtillinn, fituvefurinn og lifrin KL.
Glýkósíð af cistanche getur einnig aukið virkni SOD í hjarta- og lifrarvef og dregið verulega úr innihaldi lipofuscins og MDA í hverjum vef, hreinsar í raun ýmsar hvarfgjarnar súrefnisradicals (OH-, H₂O₂, osfrv.) og verndar gegn DNA skemmdum af völdum af OH-róttækum. Cistanche phenylethanoid glýkósíð hafa sterka hreinsunargetu sindurefna, meiri afoxunargetu en C-vítamín, bæta virkni SOD í sæðisviflausn, draga úr innihaldi MDA og hafa ákveðin verndandi áhrif á virkni sæðishimnu. Cistanche fjölsykrur geta aukið virkni SOD og GSH-Px í rauðkornum og lungnavef í tilraunamúsum af völdum D-galaktósa, auk þess að draga úr innihaldi MDA og kollagens í lungum og plasma og auka innihald elastíns, hafa góð hreinsunaráhrif á DPPH, lengja tíma súrefnisskorts í öldruðum músum, bæta virkni SOD í sermi og seinka lífeðlisfræðilegri hrörnun lungna í öldruðum tilraunamúsum. Með frumuformfræðilegri hrörnun hafa tilraunir sýnt að Cistanche hefur góða andoxunargetu og hefur tilhneigingu til að vera lyf til að koma í veg fyrir og meðhöndla öldrunarsjúkdóma í húð. Á sama tíma hefur echinacoside í Cistanche umtalsverða getu til að hreinsa DPPH sindurefni og hefur getu til að hreinsa hvarfgjarnar súrefnistegundir og koma í veg fyrir niðurbrot kollagen af völdum sindurefna og hefur einnig góð viðgerðaráhrif á anjónskemmdir af týmín sindurefnum.
Smelltu á Hvar get ég keypt Cistanche
【Frekari upplýsingar:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL er yfirhimnuprótein sem þjónar sem nauðsynlegur meðviðtaka fyrir trefjafrumuvaxtarþáttsviðtaka, en almennt miðlar það nokkrum sameindaferlum og líffræðilegum aðgerðum á fjölkerfastigi. Jafnvel leysanlegt form er til, upprunnið af klofnun utanfrumu lénsins, sem streymir í vökva manna, sem gerir eins konar kerfisbundið boð. Þrátt fyrir að allar vefjasértæku aðgerðir hafi ekki verið fullkomlega skýrðar, þá eru traustar vísbendingar um að KL stjórnar grunnstöðu steinefnajafnvægis og innri efnaskiptaferla. Í miðtaugakerfi, í staðinn, greinir það fyrir víðtækum byggingar- og taugaverndandi áhrifum (Cheikhi o.fl., 2019).
Tilrauna niður-stjórnun á KL í líkönum veldur ótímabærri öldrun svipgerð, þar á meðal taugahrörnunareiginleikum, þátttöku í innyflum og stoðkerfi og styttri líftíma. Aftur á móti leiðir oftjáningin til bættrar vitsmuna og taugavörnandi áhrifa gegn öldrun; auk þess kemur próteingjöfin í veg fyrir og takmarkar framgang skaða í mismunandi gerðum bráða/krónískra innri sjúkdóma (nýrna- og hjartaskaða) með andoxunarefnum og bólgueyðandi aðferðum (Cheikhi o.fl., 2019).
Nokkrar rannsóknir tengdu hærra KL-gildi í blóðrás við betri heilsufar, minni hættu á langvinnum kvillum og lengri lífslíkur hjá mönnum. Aftur á móti hefur minnkunin verið tengd annað hvort hjarta- og æðasjúkdómum og stóræðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 eða langvinnum fylgikvillum nýrnabilunar. Þar að auki, í mörgum innri, aldurstengdum kvillum, hefur útlæg KL gildi verið í tengslum við alvarleika klínísks ferlis og horfur. Í samræmi við það hefur KL þyngdst sem fræðilegur lífvísir á aldurstengdri vanstarfsemi vefja, en einnig í tengslum við hugsanlegar meðferðir sem vinna gegn aldurstengdri hnignun (Cheikhi o.fl., 2019).
Taugahrörnunarsjúkdómar, þ.e. Alzheimerssjúkdómur (AD) og Parkinsonsveiki (PD) sem tvær algengustu formin, ráða ríkjum í aldurstengdum sjúkdómum. Eins og búist var við er KL-leiðin þátt í jafnvel við þessar aðstæður. Það eru vísbendingar um að KL minnki í heila AD sjúklinga og músalíkönum; einnig hefur verið uppgötvað mismunandi fylgni milli KL virkni og klínískrar svipgerðar eða amyloid- og tau byrði (Belloy o.fl., 2020). Varðandi PD, í staðinn, eru fyrstu gögnin bara að berast, en þau voru strax hrifin af hugsanlegum klínískum afleiðingum.
Í þessu sjónarhorni munum við því draga saman núverandi vísbendingar um hlutverk KL í PD, með vísan til helstu forklínískra og klínískra rannsókna; þá munum við sjá fyrir mögulegar næstu framfarir til að gera KL annað hvort gagnlegt lífmerki eða frambjóðandi meðferðarmarkmið fyrir PD.
Þátttaka KL ferli í PD og hugsanlegar klínískar afleiðingar:PD er taugahrörnunarsjúkdómur þar sem sjúkleg einkenni eru tap á dópamínvirkum frumum úr substantia nigra pars compacta og uppsöfnun í taugakerfi á -synuclein jákvæðum Lewy bodies. Sjúklingar með PD þjást af versnandi, fötlunarheilkenni og misleitt heilkenni, þar á meðal hreyfieinkennum í hjarta (hægahreyfing, stífni, skjálfti, truflanir á líkamsstöðu og göngulagi) og margs konar óhreyfanleg einkenni. Tiltækar meðferðir við PD eru byggðar á dópamínuppbót, sem veitir aðeins léttir á einkennum. Árangursríkar sjúkdómsbreytandi meðferðir skortir reyndar enn, auk áreiðanlegra lífvísa fyrir sjúkdóma sem styðja greiningu, mat á horfum og eftirlit með framvindu. Uppgötvun lífmerkja og þróun nýrra meðferða eru báðar háðar dýpri skilningi á sjúkdómsvaldandi aðferðum PD. Nánar tiltekið er þörf á að bera kennsl á sameindir, þar sem magnmat þeirra í útlægum vefjum og vökvum getur upplýst um undirliggjandi meinafræðilega atburði, en það gæti einnig þjónað sem markmið fyrir inngrip sem vinna gegn taugahrörnun og framvindu sjúkdóms (Sancesario o.fl., 2021). Á síðasta áratug studdu rannsóknir úr forklínískum líkönum og np at I e nt son þátttöku KL í PD rannsóknum á þessu sviði, sem sýndu fram á klíníska möguleika á KL ferli á PD sviði.
Tilraunir á dýralíkönum sýndu fram á taugaverndandi eiginleika KL í PD, aðallega starfrækt með því að draga úr Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi* taugasjúkdómafræðilegum breytingum, stöðvun helstu sjúkdómsvalda (oxunarálags og taugabólgu) og mótun á synaptic plasticity. (Cheikhi o.fl., 2019). Nánar tiltekið, Kosakai o.fl. (2011) komust að því að mýs sem skortir KL, samanborið við ruslfélaga af villigerð, höfðu marktæka minnkun á mesencephalic dópamínvirkum taugafrumum frá bæði substantia nigra pars compact og ventral tegmental svæði, ásamt lægra magni striatal dópamíns. Á hinn bóginn leiðir bráð inndæling KL í kviðarhol í PD músarlíkani sem tjáir erfðabreytt -synuclein til bættrar vitsmunalegrar og hreyfingarhegðunar og aukinnar synaptic mýkt í hippocampus (Leon o.fl., 2017). Jafnframt bætti inndæling KL í heilahellu í 6-hýdroxýdópamínskemmdum rottum bilun á hreyfigetu og mildaði taugasjúkdóma, sem leyfði lægri byrði af -synúkleíni, malondialdehýði, hvarfgjörnum súrefnistegundum og glial fibrillary sýrupróteinum, ásamt vægari taugahrörnunareinkenni (Baluchnejadmojarad o.fl., 2017).
Nýlega hefur einnig verið aflað klínískra gagna og lögun KL tjáningar lýst í lífvökva PD sjúklinga. Sancesario o.fl. (2021) lagði fram paraða mælingu á KL í heila- og mænuvökva (CSF) og sermi úr PD árgangi og fann andstæða gildi í hólfunum tveimur. Nefnilega, KL gildi voru hærri en kyn/aldurssamræmd heilbrigð viðmið í CSF og lægri í blóði. Engin fylgni varð á milli þessara tveggja lauga eða við truflun á blóð-heila hindrunum, sem sýnir sérstaka KL tjáningu á mið- og útlægum stigi, sem liggur að baki mismunandi lífeðlisfræðilegum aðferðum. Reyndar, í CSF, voru magn KL og heildar-synucleins í öfugu sambandi, sem bendir til þess að aukin tjáning KL í miðtaugakerfi gæti verið varnarviðbrögð við útfellingu Lewy-líkama. Minnkun í blóði hefur í staðinn verið talin afleiðing altækrar bólgu og oxunarálags, tvö PD-tengd fyrirbæri sem geta bælt útlæga tjáningu KL, eins og lýst er í öðrum langvinnum hrörnunarsjúkdómum. Niðurstöður frá Sancesario o.fl. (2021) kom frá PD hópi á fyrstu stigum sjúkdómsins (59 ± 11 ára aldur, sjúkdómslengd 3,5 ± 3,9 ár), þegar fræðilega séð geta varnarviðbrögð verið áhrifaríkari, þar sem CSF aukning á KL í tengslum við uppsöfnun synucleinopathy sýnir.
Í stærri og klínískt háþróaðri PD hópi, í staðinn, Zimmermann o.fl. (2021) komust að því að CSF KL gildi voru lækkaðar samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa og lækkuðu samhliða versnun hreyfitruflana. Jafnframt, hjá hópi sjúklinga sem voru eldri en þeir sem voru í Sancesario árgangi, voru KL plasmaþéttni, mæld með ónæmisútfellingu-ónæmisblóðprófi, svipuð og heilbrigðum samanburðarhópum (Kakar o.fl., 2021). Þrátt fyrir takmarkanir vegna ýmissa greiningaraðferða og mismunandi stærðar rannsóknarsýna kom fram hugsanlegt gildi KL sem lífmerkis fyrir PD.
Reyndar, í miðtaugakerfi, virðist KL tjáning breytast eftir sjúkdómsstigi eða klínískum einkennum í heild. Á fyrstu stigum gætum við séð uppbótarhækkun, sem líklega þjónar til að vinna gegn vaxandi taugahrörnun (Sancesario o.fl., 2021). Á sama tíma þróa PD sjúklingar með KL-VS haplotype, sem hafa minna virkt KL prótein, árásargjarn svipgerð, með alvarlegri hreyfiskerðingu og fyrri vitræna hnignun (Zimmermann o.fl., 2021). Samhliða framvindu PD mistakast uppbótaraðferðir og bæði taugahrörnun og taugabólga breiðast út (Sancesario o.fl., 2021), með síðari hömlun á miðtaugakerfi KL tjáningu og samhliða hnignun klínískra aðstæðna. CSF KL gildi geta þannig upplýst um möguleika taugavarnarkerfis heilans, sem er mikilvægt til að laga sjúklinga, sérstaklega í upphafi sjúkdómsins, og að lokum til að sérsníða meðferðir. Í jaðrinum er KL í staðinn að mestu framleitt af nýrum og lækkun á blóðrásarmagni hefur mælst hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóma, sykursýki og langvinna hrörnunarsjúkdóma, oft með hátt forspárgildi í klínískum skilningi (Sancesario o.fl., 2021). Á sama hátt, í PD, geta KL gildi í blóði þjónað sem kerfisbundin aflestur á mikilvægum sjúkdómsvaldandi ferlum, svo sem oxunarálagi og bólgu, sem gæti verið mjög gagnlegt til að lýsa betur einstaklingsbundnum líffræðilegum prófíl hvers sjúklings (Mynd 1).
Nýlega hefur það vakið þá tilgátu að í sumum tilfellum geti PD meinagerð byrjað frá garna- eða útlæga ósjálfráða taugakerfinu og síðan farið upp í miðtaugakerfið að mestu í gegnum vagus taugina ("líkams-fyrst tilgáta") (Horsager o.fl. , 2020). Þarmabólga hefur stórt hlutverk í sjúkdómsmyndun eða framgangi PD og getur jafnvel verið á undan augljósum stigum sjúkdómsins (Brudek, 2019). Athyglisvert er að kerfisbundið magn KL lækkar í nærveru þarmabólgu og bólgusjúkdóma í þörmum (Thurston o.fl., 2010), sem styður þannig hugmyndina um að KL í blóðrás endurspegli atburði sem eiga sér stað út frá miðtaugakerfi en tengjast PD kerfi. Garnafrumur, sérstaklega í ristli, tjá einnig KL. Óeðlileg tjáning KL í þörmum hefur síðan verið tengd staðbundnum sjúkdómum; nýleg rannsókn sýndi nefnilega að krabbameinsfrumur í ristli og endaþarmi sýna lægri KL gildi samanborið við eðlilegan vef. Aftur á móti hamlar KL oftjáning eða ytri gjöf útbreiðslu krabbameins (Arbel Rubinstein o.fl., 2019).
Þessi gögn lögðu grunninn að beinu mati á KL í meltingarvegi PD sjúklinga í klínískum tilgangi. Fyrir utan beina greiningu á KL í garnaslímhúð, gæti KL í meltingarvegi verið metið betur á aðgengilegri stöðum, svo sem í munni. KL er tjáð af munnslímhúð og munnvatnskirtlum (Tai o.fl., 2019), sem nú þegar tákna gagnlegar uppsprettur vökvalífmerkja í PD (Bougea o.fl., 2019). Sömuleiðis hækkar mótun KL-gilda í þörmum sem ný, tilgáta, sjúkdómsbreytandi meðferð við PD, sem miðar að einum af elstu stöðum taugameinafræðinnar.
Ályktanir: Að lokum höfum við fyrstu vísbendingar um að tjáning KL gæti endurspeglað á breytilegan hátt annaðhvort á miðlægu eða kerfisbundnu stigi mikilvægu sameindakerfin sem liggja að baki hinum ýmsu stigum PD. Mæling á KL í mismunandi vefjum (CSF, blóði, öðrum útlægum vefjum) gæti þannig upplýst um byrði sjúkdómsvaldandi krafta og tilvist nokkurra uppbótartilrauna, sem er grundvallaratriði til að finna ákjósanlegan tímaglugga fyrir árangursríka lækningameðferð. ég á s. Ennfremur eru uppörvandi gögn sem benda til þess að KL sé dýrmætt frambjóðandi skotmark fyrir nýjar meðferðir á PD sviði.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Taugalækningadeild, Kerfislækningadeild, Roma Tor Vergata háskóla, Róm, Ítalíu (Grillo P, Schirinzi T) Tilraunalækninga- og skurðlækningadeild, Roma Tor Vergata háskóla, Róm, Ítalíu (Basilicata M)
*Bréf til:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com eða tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Dagsetning skila:29. október 2021
Dagsetning ákvörðunar:7. desember 2021
Dagsetning samþykkis:21. desember 2021
Dagsetning vefútgáfu:29. apríl 2022
Yfirlýsing um opinn aðgang:Þetta er tímarit með opnum aðgangi og greinum er dreift samkvæmt skilmálum Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 leyfisins, sem gerir öðrum kleift að endurhljóðblanda, fínstilla og byggja ofan á verkið án viðskipta, svo framarlega sem viðeigandi inneign er veitt og nýsköpunin er veitt leyfi samkvæmt sömu skilmálum.
Opnir ritrýnendur:Katarzyna Kuter, Maj Institute of Pharmacology, Pólsku vísindaakademíunni, Póllandi; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Hollandi.
Heimildir
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I. (2019) Klotho bælir krabbamein í ristli og endaþarmi með mótun á óbrotnu próteinsvörun. Oncogene 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Antiöldrunarprótein klotho dregur úr meiðslum á nigrostriatal dópamínvirkum ferli í 6-hýdroxýdópamín rottum líkani af Parkinsonsveiki: þátttaka í PKA/KII. /CREB merki. Exp Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) Samtök Klotho-VS arfblendnar með hættu á Alzheimer-sjúkdómi hjá einstaklingum sem bera APOE4. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Munnvatns alfa-synúkleín sem lífmerki fyrir Parkinsonsveiki: kerfisbundin endurskoðun. J Neural Transm (Vín) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) Bólgusjúkdómar í þörmum og Parkinsonsveiki. J Parkinsons Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: fíll í öldrunarrannsóknum. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D, o.fl. (2020) Heila-fyrst versus líkama-fyrst Parkinsonsveiki: fjölþætt myndgreiningartilviksviðmiðunarrannsókn. Heili 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Útlægur Klotho og Parkinsonsveiki. Mov Disord 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) Hörnun á mesencephalic dopaminergic taugafrumum í klotho mús sem tengist útsetningu fyrir D-vítamíni. Brain Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Útlæg hækkun á Klotho broti eykur heilastarfsemi og seiglu hjá ungum, öldruðum og alfa-synuclein erfðabreyttum músum. Cell Rep 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Lífvökvasnið alfa-Klotho hjá sjúklingum með Parkinsonsveiki. Parkinsonism Relat Disord 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Leysanlegt klótó stjórnar virkni munnvatnskirtla með því að virkja KLF4 brautir. Öldrun (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Æxlisdrep þáttur og interferon-gamma minnkar Klotho mýs með ristilbólgu. Gastroenterology 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Langlífsgenið Klotho og þess próteinsnið í heila- og mænuvökva sem breytiefni fyrir Parkinsonsveiki. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Frekari upplýsingar:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
