Formgerð nýrnahetta sem vísbending um langvarandi sjúkdómsstjórnun hjá fullorðnum með klassískan 21-hýdroxýlasaskort

Bakgrunnur:Eftirlit með fullorðnum meðklassískur 21-hýdroxýlasaskortur(21OHD) er krefjandi vegna breytileika í klínískum og rannsóknarstofuaðstæðum. Þar að auki eru leiðbeiningar um nýrnahettumyndun í 21OHD ekki enn tiltækar. Við metum tengslin milli formgerð nýrnahettu og sjúkdómsstjórnunarstöðu í klassískum 21OHD.

Aðferðir:Þessi afturskyggna þversniðsrannsókn náði til 90 fullorðinna 21OHD sjúklinga og 270 heilbrigðra viðmiðunarhópa sem passa við aldur og kyn. Við metum rúmmál nýrnahettu, breidd og tilvist æxlis með því að nota tölvusneiðmyndatöku á kvið og metum fylgni rúmmáls og breiddar nýrnahetta við hormónastöðu. Við könnuðum greiningargetu rúmmáls og breiddar nýrnahettu til að bera kennsl á vel stjórnað ástand hjá 21OHD sjúklingum (17 -hýdroxýprógesterón [17-OHP]<10 ng/mL). 

Niðurstöður:Formgerð nýrnahettu 21OHD sjúklingar sýndu ofvöxt(45,6%), eðlileg stærð (42,2%) og lágþrýstingur (12,2%). Nýrnahettuæxli greindust hjá 12 sjúklingum (13,3%). Rúmmál og breidd nýrnahettu 21OHD sjúklinga var marktækt stærra en viðmiðunarhóps (18,2±12,2 ml á móti 7,1±2.0 ml, 4,7±1,9 mm á móti 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Niðurstaða:Rúmmál og breidd nýrnahettna geta verið áreiðanlegar megindlegar breytur fyrir eftirlitsjúklingum með klassíska 21OHD.

Leitarorð:Ofvöxtur nýrnahetta, meðfæddur;Nýrnahettuberki; rúmmál nýrnahettu; Andrógen

KYNNING

Meðfædd nýrnahetta ofvöxtur er anautosomal víkjandi sjúkdómuraf völdum skertrar steramyndunar og 21-hýdroxýlasaskortur (21OHD) er um það bil 95% tilvika [1]. Þar sem fullorðnir með 21OHD sýna breitt svið ensímskorts og klínískra eiginleika, er krefjandi að ná fram bælingu nýrnahettna andrógena og bestu sterauppbótar samtímis. Vanmeðhöndlun leiðir til of mikils andrógena og skertrar nýrnahettna, en ofmeðhöndlun veldur iatrogenic Cushing heilkenni og efnaskiptaheilkenni, sem innihalda offita og háþrýsting [2,3]. Hefð er fyrir því að 17 -hýdroxýprógesterón (17-OHP) hefur verið mælt sem meðferðarvísir fyrir hormónastjórnun. Í nýlegum rannsóknum hefur verið mælt með andróstenedíóni, 21-deoxýkortisóli og 11-súrefnisríkum andrógenum sem áreiðanlegum vísbendingum fyrir sjúkdómsstjórnun; Hins vegar eru þessar hormónamælingar ekki tiltækar í klínískri meðferð [4]. Að auki hefur ákjósanlegur markgildi þessara hormóna ekki verið ákvarðaður þar sem viðmiðunarsvið og sýnatökutími eru mismunandi [4]. Því er þörf á öðru merki til að endurspegla sjúkdómsstjórnun.

Rúmmál nýrnahettna hefur verið notað til að meta stærð eðlilegra nýrnahetta og til að einkenna tiltekna sjúkdóma sem geta haft áhrif á nýrnahettuna [5-9]. Venjulega er ekki mælt með myndgreiningu á nýrnahettum hjá sjúklingum með 21OHD [4], en getur verið íhugað hjá sjúklingum með langa sögu um lélega sjúkdómsstjórnun, ósamræmda meðferð eða sjúkdóm sem erfitt er að stjórna sem þumalfingursregla [10]. Fyrri rannsóknir hafa rannsakað fylgni milli rúmmáls nýrnahettu og hormónastöðu [11,12]. Hins vegar hefur ekki verið sýnt vel fram á klínískt mikilvægi rúmmáls nýrnahettu hjá sjúklingum með 21OHD.

Við bárum saman formgerð nýrnahettna, þar með talið útlimabreidd og rúmmál, á milli klassískra 21OHD sjúklinga og heilbrigðra viðmiðunarhópa. Ennfremur var stefnt að því að safna fleiri vísbendingum um tengslin milli rúmmáls nýrnahettu og lífefnafræðilegra þátta hjá sjúklingum með 21OHD og meta greiningargildirúmmál nýrnahettueins oglangvarandi sjúkdómurstýrimerki.

AÐFERÐIR

Rannsóknarþýði

Stofnanaendurskoðunarnefnd Seoul National University Hospital samþykkti þessa afturskyggnu rannsókn og féll frá kröfunni um upplýst samþykki (IRB nr.: H-2004-147-1118). Á milli nóvember 2016 og mars 2021 greindum við 308 sjúklinga með 21HD sem heimsóttu innkirtlastofu miðstöðvarinnar okkar. Þar á meðal uppfylltu 95 sjúklingar eftirfarandiinntökuskilyrði: (1) age >18 ára; (2) gekkst undir tölvusneiðmynd af kviðarholi (CT) fyrir myndgreiningu á nýrnahettum; og (3) fór í hormónamat sama dag og sneiðmyndatöku. Við útilokuðum þrjá sjúklinga með óhefðbundið 21OHD og tvo sjúklinga sem gengust undir einhliða nýrnahettuaðgerð. Þessi rannsókn náði til alls 90 sjúklinga (44 karlar og 46 konur; meðalaldur 29,7±7,9 ár).

Til samanburðar áformgerð nýrnahettnaogbindi, þessi rannsókn náði til 270 aldurs- og kynjasamhæfðra viðmiðunarhópa (135 karlar og 135 konur með meðalaldur 31,7±3,9 ára) sem gengust undir sneiðmyndatöku á kvið til heilsuskimunar. Við útilokuðum sjúklinga með nýrnahettu eða einhvern þekktan innkirtlasjúkdóm sem gæti haft áhrif á nýrnahetturnar.

Klínísk og lífefnafræðileg gögn

Við skoðuðum rafrænar sjúkraskrár hvers sjúklings og sóttum gögn úr heimsókninni fyrir sneiðmyndatöku. Líkamsþyngdarstuðull (BMI) var skilgreindur sem líkamsþyngd deilt með hæð í öðru veldi (kg/m2). Við mældum blóðþrýsting með sjálfvirkri tækni í sitjandi stöðu eftir 20-mínútna hvíld.

Við metum einnig núverandi sykurstera- og flúdrokortisón meðferð hvers sjúklings. Daggildi sykursteraskammta voru reiknuð út sem hér segir: hýdrókortisón, 1; prednisólón/prednisón, 4; og dexametasón, 70 [13]. Sykursteraskammtajafngildum og flúdrokortisónskammti var deilt eftir líkamsyfirborðsflatarmáli (BSA) til að staðla.

Morgunfastandi blóðsýni fyrir rannsóknarstofupróf voru tekin áður en sjúklingar tóku steralyf. Rannsóknarstofupróf innihéldu plasma nýrnahettuhormón (ACTH), 17- OHP, andróstenedíón, 11 -hýdroxýtestósterón (11 -OHT), 11 -hýdroxý andróstendíón (11 -OHA), testósterón, prógesterónsúlfat (Preg-S), heildartestósterón og renínvirkni í plasma. Við flokkuðum 21OHD-sjúklinga í vel stjórnaða og illa stjórnaða hópa eftir 17-OHP-gildum [4] í sermi, með því að nota 17-OHP-gildi lægra en 10 ng/ml sem viðmiðunarmörk fyrir brunninn -stýrður hópur sem samsvarar stigi sem er tvöfalt hærra en efri eðlileg mörk [3].

Við töldum offitu, blóðsykurshækkun, háþrýsting og blóðfituhækkun sem efnaskiptasjúkdóma, sem var breytt út frá samhæfingarviðmiðum efnaskiptaheilkennis [14]. Skilgreiningu hvers efnaskiptasjúkdóms er lýst í viðbótarefnum.

CT siðareglur

Allir sjúklingar með 21OHD gengust undir annaðhvort skuggalausn (n=83) eða andstæða-aukaðan kviðsneiðmynd (n=7) með því að nota multi-detector tölvusneiðmyndaskannar (64 til 128 rásir). Í viðmiðunarhópnum fóru allir sjúklingar í CT-sneiðmyndatöku á kviðarholi (n=270). Sneiðmyndatökur voru gerðar í liggjandi stöðu með skannasviði frá toppi þindar að neðri jaðri symphysis pubis. Allar skannanir voru teknar í einni öndunarstöðvun til að lágmarka hreyfingu og rangfærslur. Nákvæmar stillingar voru sem hér segir: samruni, 64×0.625 mm, eða 128×0,6 mm; snúningstími gantry, 0,5 sekúndur; pitch, 0.891 eða 0.65; sneiðþykkt, 3 mm; endurbyggingarbil, 3 mm; og fylki, 512×512.

Myndir voru teknar með því að nota 80 til 120 kVp rörorku og sjálfvirka rörstraumstýringartækni sem er í boði fyrir hvern söluaðila (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Þýskalandi; Dose Right and Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Hollandi; eða AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, Bandaríkjunum). Fyrir CT-sneiðmyndagerð með skuggaefni, fengust portfasamyndir 70 sekúndum eftir að skuggaefnið var gefið. Joðað skuggaefni í styrkleikanum 350 mgI/ml var gefið í útlæga bláæð í efri útlimum með sjálfvirkri kraftsprautu í heildarskammti upp á 1,5 ml/kg á 30 sekúndum.

Myndgreining

Tveir geislafræðingar (TMK og SYK með 6 og 16 ára reynslu af myndgreiningu á kynfærum) sem voru blindaðir af tengdum klínískum upplýsingum skoðuðu allar tölvusneiðmyndir með því að nota myndskjala- og samskiptakerfi (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seúl, Kóreu).

Formgerð nýrnahettna var flokkuð í stækkun, eðlilega stærð og ofvöxt í samræmi við útlimabreidd meiri en eða jafnt og 5 mm, stærri en eða jafnt og 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Til rúmmálsmats á nýrnahettunum, deildi einn geislafræðingur (TMK) nýrnahettuna handvirkt á hvorri hlið í axial CT myndum með því að nota hugbúnað sem er fáanlegur í verslun (MEDIP, Medical IP, Seoul, Kóreu). Til að gera rúmmálsmælingar teiknuðum við brún nýrnahettna handvirkt eins nálægt yfirborði kirtilsins og hægt er til að útiloka aðliggjandi fituvef, lifur, neðri holæð, milta og brishala. Við forðumst vandlega æxlið vegna þess að við vildum einbeita okkur að parenchymal rúmmálinu. Heildarrúmmál nýrnahettna var reiknað út með því að sameina báðar hliðar bindiefnisins. Við deildum einnig nýrnahettuæxlunum óháð hlífðarhimnunni og heildaræxlisrúmmálið var reiknað sem summa allra hluta æxla. Öll ferli voru framkvæmd í hefðbundinni stillingu fyrir kviðarholsglugga með breidd 300 og stigi 40. Til að meta áreiðanleika millimælenda framkvæmdi annar geislafræðingur (SYK) viðbótarmælingar á 90 21 OHD sjúklingum á sama hátt.

Að auki gerðum við greiningu á heildarsamsetningu með því að nota sérstakt hugbúnaðarforrit (DEEPCATCH, Medical IP). Hugbúnaðarforritið veitir fullsjálfvirka skiptingu líkamshluta með meðalnákvæmni í skiptingu upp á 97% samanborið við handvirka skiptingu [15]. L3 hlutaflatarmál (cm2) beinagrindarvöðva, kviðarfitu og fitu undir húð var sjálfkrafa mæld. Heildarfitusvæði kviðarhols var reiknað út með því að leggja saman kviðarfitu og fitusvæði undir húð. Að auki var mittismálið (cm) sjálfkrafa mælt í hæð efri oddi mjaðmabeins. Einn innkirtlafræðingur (HNJ) staðfesti niðurstöður sjálfvirkrar skiptingar. Við bárum saman líkamssamsetningu 21OHD-sjúklinganna á milli þeirra hópa sem voru vel stjórnaðir og illa stjórnaðir.

Lífefnafræðilegar prófanir

Magn ACTH í plasma voru mæld með ónæmisgeislamælingu (Cisbio Bioassays, Saclay, Frakklandi) með breytileikastuðlum innan og milli greiningar (CVs) 3,7% og 3,8%. Radioimmunoassay (RIA) CT-sett (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Þýskalandi) voru notuð til að mæla þéttni 17- OHP í sermi og dehýdróepíandrósterónsúlfat (DHEA-S). Innan- og milligreiningarferilsskrár fyrir 17-OHP gildi voru 4,6% og 7,7%, í sömu röð, og viðkomandi ferilskrár fyrir DHEA-S gildi voru 3,6% og 6,5%. Heildarþéttni testósteróns í sermi var mæld með TESTO-CT2 setti (Cisbio Bioassays). Innan- og milligreiningarferilsskrár fyrir heildartestósterón voru 3,1% og 5,2%, í sömu röð. Renínvirkni í plasma var mæld með PRA RIA setti (TFB Inc., White Lake, MI, Bandaríkjunum), með ferilskrám innan- og milligreininga 3,8% og 6,7%, í sömu röð. Nýrnahettusterar, þar á meðal andróstenedíón, 11 -OHT, 11 -OHA, testósterón og Preg-S voru magngreindar með vökvaskiljun-massagreiningu (LC-MS), eins og áður hefur verið lýst [16]. Byggt á einstökum sermisþéttni reiknuðum við einnig efnaskiptahlutfall 11 -hýdroxýtestósteróns og testósteróns (11 -OHT/T) til að gefa til kynna 11 -hýdroxýlasavirkni eistna.

Skilgreining á efnaskiptasjúkdómum

Patients with a BMI >25 kg/m2 voru talin of feit. Blóðsykursfall, sem innihélt sykursýki og forsykursýki, var skilgreint sem blóðrauða A1c gildi hærra en eða jafnt og 5,7%, fastandi blóðsykursgildi meira en eða jafnt og 100 mg/dL, eða notkun hvers kyns sykursýkislyfja til inntöku eða insúlínmeðferð. Háþrýstingur var skilgreindur sem slagbilsþrýstingur hærri en eða jafnt og 130 mm Hg og/eða þanbilsþrýstingur hærri en eða jafnt og 85 mm Hg eða notkun hvers kyns blóðþrýstingslækkandi lyfja. Blóðfituhækkun var skilgreind sem óeðlilegt blóðfituborð (heildarkólesteról hærra en eða jafnt og 240 mg/dL, lágþéttni lípóprótein kólesteról hærra en eða jafnt og 160 mg/dL, þríglýseríð hærra en eða jafnt og 150 mg/dL, eða há- þéttleiki lípóprótein kólesteról<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

tölfræðigreining

Fyrir hópsamanburð notuðum við Fisher nákvæma prófið fyrir flokkabreytur og óháða t-prófið eða Mann–Whitney U prófið fyrir samfelldar breytur, eftir því sem við á. Kruskal–Wallis prófið með Conover post hoc greiningu var gert til að bera saman 17-OHP og andróstenedíón meðal 21OHD sjúklinganna í samræmi við formgerð nýrnahettna. Við gerðum undirhópagreiningar á heildarrúmmáli nýrnahettna í samræmi við svipgerð, reglubundnar tíðir og tilvist nýrnahettuæxla. Við notuðum Spearman fylgnistuðla fyrir fylgnigreiningu, þar sem ónormaldreifðar breytur (allar lífefnafræðilegar breytur og rúmmál nýrnahetta) voru log-umbreyttar.

Greining á rekstrareinkennum móttakara var gerð til að meta greiningarnákvæmni á rúmmáli og breidd nýrnahetta fyrir aðgreina 21OHD sjúklinga meðal venjulegs þýðis, sem og til að spá fyrir um vel stjórnaðan hóp og sjúklinga með að minnsta kosti einn efnaskiptasjúkdóm. Samræmi milli áheyrnarfulltrúa var metinn með því að nota innanflokks fylgnistuðul (ICC), með ICC gildi á<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 túlkað þannig að það gefi til kynna lélegt, í meðallagi, gott og frábært samræmi. Allar tölfræðilegar greiningar voru gerðar með SPSS útgáfu 25 (IBM, Armonk, NY, USA) og P gildi fyrir<0.05 were considered statistically significant.