Adams fjölskylda í nýrnalífeðlisfræði og meinafræði hluti 1

ÁSTANDUR

Smelltu á Cistanche Tubulosa viðbót fyrir nýru

Biðja um meira:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Inngangur

A disintegrin og metalloproteasar (ADAMs)fjölskyldan tilheyrir tegund I transmembrane og seyttum metalloendopeptidasa próteinum, sem miðla klofnun utanfrumusviðs (ectodomain) himnupróteina. ADAMs stjórna nokkrum próteinum, þar á meðal vaxtarþáttum, frumudrepum, viðtökum og viðloðunsameindum, sem gegna mikilvægu hlutverki í fjölmörgum líffræðilegum ferlum eins og frumuflutningi, frumuviðloðun, próteólýsu og merkjaflutningi. Hingað til hafa ADAM fundist í ýmsum erfðamengi spendýra, td 37 ADAM í rottum, 34 ADAM í músum og 21 ADAM í mönnum. ADAMs eru grundvallaratriði fyrir eðlilegan þroska og formgerð, þar á meðal sæðis-eggjavíxlverkun, fósturþroska og aðgreiningu, ákvörðun frumna og fjölbreytta þætti ónæmis. Vanstjórnun á ADAM tengist mörgum sjúkdómum í mönnum eins og hjarta- og æðasjúkdómum og taugahrörnunarsjúkdómum, krabbameini, astma, bólgu ognýrusjúkdóma, og veitir þannig hugsanleg lækningaleg markmið fyrir þessa sjúkdóma.

ADAMs stjórna og samræma frumuboð til að bregðast við breytingum á nýrnalífeðlisfræði og meinafræði. Í þessari yfirferð leggjum við áherslu á lífeðlisfræðilegt hlutverk ADAMs í nýrnafósturþroska og tökum saman meinafræðilegt hlutverk ADAMs ínýrnasjúkdóma. Við ræðum einnig möguleika og áskoranir við að miða á ADAM til að koma í veg fyrir og meðhöndlanýrnasjúkdóma.

2. ADAMs uppbygging, reglugerð og virkni

Dæmigerð uppbygging Adams samanstendur af prodomain, metalloproteinasa léni, disintegrin domain, cysteine-rich domain, epidermal growth factor (EGF)-like domain, fylgt eftir af himnusvæði og umfrymishala (mynd 1). . Cystein-ríka lénið og EGF-líka lénið er skipt út fyrir himnu-proximal lénið í ADAM10 og ADAM17, sem eru talin óhefðbundin fjölskyldumeðlimir ADAMs [1 3]. Byggingarlega séð er próléninu fylgt eftir af málmpróteasa léninu og víxlverkun þeirra er nauðsynleg fyrir próteingreiningarvirkni Adams [2, 4]. Að vissu marki getur sundrunarsvæðið sértækt bundist integrínum til að miðla frumuviðloðun, frumuflutningi og frumu-frumusamskiptum. Cystein-ríka lénið inniheldur ofur-breytilegt svæði (HVR), sem stuðlar að virkni Adams með því að þekkja hvarfefni þeirra og stjórna hvatavirkni. Þetta svæði getur tekið þátt í að móta staðsetningar undirfrumu og prótein-próteinvíxlverkun [5]. Mismunandi samsetning umfrymishalanna skiptir sköpum fyrir mismunandi virkni þeirra í málmpróteasavirkni, innanfrumuboðum og undirfrumustaðsetningu.

Undanfarin ár hafa rannsóknir á notkun stofnfrumna og kínverskt náttúrulyf til meðferðar ánýrnasjúkdómahefur vakið mikla athygli. Meginaðferð þessara tveggja meðferða er að stuðla að viðgerð á skadduðum nýrnavef og vernda þá nýrnastarfsemi sem eftir er.

Kínverska náttúrulyfið, Cistanche, hefur verið notað í hefðbundinni kínverskri læknisfræði til að meðhöndla ýmislegtlangvinnir nýrnasjúkdómarfrá fornu fari. Það er greint frá því að cistanche geti dregið úr bólgu,draga úr bandvefsmyndun í nýrum,og stuðla að myndun utanfrumu fylkisþátta. Það hefur komið í ljós að þessi áhrif eru vegna lífvirkra þátta þess, þar á meðal margra fenólefna, triterpenoids og kúmaríns.

Á hinn bóginn hefur stofnfrumutækni valdið byltingu í læknisfræði. Rannsóknir hafa sýnt að stofnfrumur geta sérhæft sig í ýmsar gerðir af nýrnafrumum og framkvæmt lækningastarfsemi, þar á meðal að vernda hina virku nýrnavef sem eftir er, hægja á vefjamyndun og gera við skemmda nýrnavef.

Að lokum gæti samsetning hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði og nútímavísinda verið lykillinn að því að meðhöndla ýmislegtnýrnasjúkdóma.Þessi stefna hefur smám saman verið samþykkt af læknasamfélaginu og rannsóknir hafa þegar sýnt að samsett meðferð með cistanche og stofnfrumumeðferð getur dregið verulega úr dánartíðninýrnasjúkdóma.

Að lokum, notkun cistanche og stofnfrumumeðferð við meðferð ánýrnasjúkdómasýnir mikla möguleika og krefst frekari rannsókna. Samsett meðferð tveggja meðferða gæti veitt betri meðferðarmöguleika fyrir þá sem standa frammi fyrirnýrnasjúkdóma.

Utanfrumu- og innanfrumuleiðir ADAM virkjunar eru flóknar, þar sem stjórnun á sér oft stað með sköpulagsbreytingum, virkjunum eða hemlum. Eftir lífmyndun í endoplasmic reticulum og þroska í Golgi hólfinu, seyta ADAMs óvirkum zymogens. Umfrymishalinn stjórnar varðveislu á rétt samanbrotnum ADAMs í Golgi hólfinu með óþekktum aðferð, sem hindrar losun ADAMs virkni við frumuhimnuna [6, 7]. Prólénið hindrar Adams virkni með því að viðhalda málmpróteinasa léninu í óvirkri lögun og klofning próléns með fúríngerð próteasa og PC7 losar hvatavirknina í ferli sem á sér stað þegar það fer yfir á frumuyfirborðið [1,4,8]. Auk áhrifa sköpulagsbreytinga á virkni ADAMs, bæla virkni ADAMs einnig með innrænum vefjahemlum málmpróteinasa (TIMP), sem hafa sérstök hamlandi áhrif á ýmsa fjölskyldumeðlimi ADAMs.

ADAM-miðluð klofning á útskilnaði ectodomen er ferli til að losa utanfrumusviðið með próteólýtískri klofningu. Fjölbreytt hvarfefni ADAM eru meðal annars vaxtarþættir, frumuefni, efnafræði, viðloðun sameindir, prótein utanfrumufylkis og viðtaka og bindla boðleiða, og þar með gegna hlutverk útskilnaðar ADAMs ectodoma áberandi hlutverki ekki aðeins í frumufjölgun, aðgreiningu og viðloðun en einnig í merkjaflutningi. Ennfremur hefur ADAM-miðlaður útskilnaður utanfrumuléna verið auðkenndur í utanfrumum, sem hugsanlega getur stuðlað að samskiptum milli frumna [9,11]. Til viðbótar við hlutverk sitt við losun á ectodomein, hafa ADAMs einnig getu til að móta flutning innanfrumumerkja. ADAMs gegna stóru hlutverki í losun próteina í gegnum himnu, upphafsskref fyrir stjórnaða innanhimnu próteingreiningu (RIP) sem losar innanfrumusvið og stjórnar innanfrumuboðatilvikum. Notch-merkjaboð og amyloid-forverapróteinvinnsla eru dæmigerð dæmi um RIP.

Undanfarin ár voru ADAM10 og ADAM17 mest rannsakaðir fjölskyldumeðlimir. Nokkrir vísindamenn hafa staðfest hlutverk ADAM10 og ADAM17 í lífeðlisfræðilegum og meinafræðilegum ferlum nýrna (tafla 1). ADAM10 er tjáð í nýrnapíplufrumum og tekur þátt í nokkrumnýrusjúkdóma [12]. Þó að ADAM17 sé veikt tjáð í nálægum píplum, gauklaæðaþeli og mesangium, þá er tjáning þess verulega framkölluð í millivefstrefjun og píplurýrnun [13, 14]. Mikilvægi ADAM-miðlaðra merkja ínýruhefur verið viðurkennt og undirstrikað. Næst förum við yfir nýlegar innsýn í sameindafrumulíffræði ADAMs í samhengi við eðlilega og óeðlileganýruog ræða nákvæma virkni ADAM próteina í nýrnamyndun,nýrufrumuáhrif, ognýrusjúkdómasérstaklega.

3. ADAMs í nýrnamyndun

ADAM eru nauðsynleg próteasar sem taka þátt í þróun fósturvísa með því að stjórna frumufjölgun, frumuaðgreiningu, frumuflutningi og formgerð líffæra. Margvíslegar svipgerðir hafa sést í ADAM knockout músum vegna víðtækrar tjáningar ADAMs í spendýravef, en aðeins ADAM10, ADAM17 og ADAM19 núll mús hafa galla í fósturþroska [15]. Í þessari umfjöllun leggjum við áherslu á miklar upplýsingar um ADAM fjölskylduna á meðannýrnaþroska, og draga stuttlega saman hlutverk tveggja vel rannsakaðra meðlima, ADAM10 og ADAM17.

ADAM10 er best þekktur fyrir virkni sína í bindilháðri Notch S2 klofningu, sem er ábyrgur fyrir miðlun Notch ferilsins. Notch boð hafa margvísleg áhrif í gegnum þróun fjölbreyttra vefja og frumutegunda. Í nýrnaþroska stjórnar Notch-boðskapur örlögum nærliggjandi pípulaga þekjufrumna auk þess að safna rásfrumnasamsetningu. Mikil tjáning Notch2 sést í þvagrásarbrum sem er að þróast (UB) og ADAM10 er einnig mjög tjáð í seint UB, sem gefur til kynna að ADAM10 sé þátttakandi í metanephric þróun [16]. Þar að auki eru rifgen tjáð í metanephric mesenchyme, en Robo1 er einnig að finna í UB. Þannig getur ADAM10 tekið þátt í að stjórna Slit-Robo merkjum meðan á nýrnamyndun stendur [17, 18]. Það sýndi að ADAM10 skortur á UB dró úr hlutföllum aðalfrumna/innskots frumna í safnrásinni með minnkun á Notch virkni. ADAM10 skort mýs eru með fjölþvagi og vatnslosun, sem bendir til þess að þessar mýs hafi galla í þvagþéttni. Samanlagt gegnir ADAM10 ómissandi hlutverki við að ákvarða frumuörlög safnrása, sem er að hluta til nauðsynlegt fyrir eðlilega þróun nýrnasöfnunarrása [19]. Meðan á þróun stendur hafa gauklaæðaþelsfrumur víxlverkun við mesangial frumur og podocytes til að mynda þroskaða gauklaæðabyggingu. Eðlileg Notch boð eru mikilvæg fyrir þroska fræfrumna og mesangial frumna, sem er nauðsynlegt fyrir rétta gauklaþroska [20, 21]. Notch1 skortur, sem og óvirkjun á ADAM10 í æðaþelsfrumum, leiðir til svipaðra gauklagalla sem bjargast með oftjáningu Notch merkja í ADAM10 skorti músum. Þessar niðurstöður benda til þess að ADAM10- háð Notch-merki gegni lykilhlutverki í þróun glomerulus [22]. Ennfremur greindi Farber hópurinn frá því að ADAM10/Notch merkjasendingar stuðlaði að þroska gauklaæðakerfisins [23]. Að auki hefur aukin tjáning ADAM10 greinst í aðgreindum fræfrumum [24]. Þess vegna stuðlar ADAM10 að fjölbreyttum þáttum nýrnaþroska (Mynd 2).

Mynd 2.Hlutverk ADAM10 merkja í nýrnaþroska. Notch viðtakinn er virkjaður með bindilbindingu eftir að ADAM10 miðlaði S2 stað klofnun Notch bindla og annarri gamma-secretasa próteólýtískri klofningu á S3 staðnum. Meðan á nýrnamyndun stendur eru ADAM10/Notch merkingar að hluta nauðsynlegar fyrir eðlilega þróun nýrnasöfnunarrása. Og eðlileg Notch-merkjasending er mikilvæg fyrir þroska podocyta og mesangial frumna, sem er nauðsynlegt fyrir rétta gauklaþroska. Að auki stuðlar ADAM10/Notch merki til að þroska gauklaæðakerfið.

ADAM17 tekur þátt í frumufjölgun, aðgreiningu og flutningi sem pleiotropic eftirlitsmaður líffæraþróunar, og þessi áhrif eru aðallega tengd EGFR merkjum. ADAM17-vantar mýs og EGFR-merkjagölluð mýs sýna svipaða þroskagalla, sem má skýra með minni magni EGFR bindla og ófullnægjandi EGFR virkjun [25]. EGFR leiðin gegnir einnig mikilvægu hlutverki ínýruþróun með því að leggja sitt af mörkum til framkalla metanephric mannvirkja. Nokkrir EGF fjölskyldumeðlimir, eins og EGF, TGFa og HB-EGF, eru tjáðir meðan á metanephric þroska stendur og geta stuðlað að nýrnaþroska með EGFR virkjun. In vitro rannsóknir sýndu fram á að EGFR bindlar EGF og TGFa örvuðu fósturvísanýrufrumuvöxtur og fjölgun [26]. Eyðing EGFR bindla EREG, AREG og TGFa skerðir ferlið við UB formgerð in vitro ræktun rotta metanephros [27]. Í nýrnamyndun í mönnum er hægt að greina ónæmissvörun fyrir HB-EGF í UB frá E14.5 degi og viðvarandi allan fósturvísismyndun, en ónæmisvirkt EGF og TGFa finnast í öllum metanephric byggingum frá 7. viku og minnka meðan á aðgreiningarferli nýrna stendur [ 28, 29]. Þannig miðlaði hlutverk ADAM17- EGFR merkja á meðannýruþróun verðskuldar frekari rannsókn. Athyglisvert er að ADAM17 tekur einnig þátt í að búa til virka form Notch, sem er mikilvægt í gauklaþroska [30]. Skilyrt knockout mýs ínýrugæti skýrt frekar framlag ADAM17 við nýrnamyndun.

4. Frumuáhrif ADAMs í nýrum

Hlutverk ADAM17 í stjórnun pípulaga þekjufrumna, mesangial frumna og fræfrumna eru teknar saman á mynd 3 og við ræðum einnig stuttlega um frumuáhrif ADAM10.

4.1. Pípulaga þekjufrumur

Viðnýrnaskaða, ADAM17 er uppstillt og virkjuð í TEC, sem veldur bólgu og fjölgun. ADAM17 losar EGFR bindlana TGFa og HB-EGF til að virkja EFGR boð, sem leiðir til uppstjórnunar bólgueyðandi þátta og íferð bólgufrumu. Rannsókn á ræktuðum TECs sýndi aldósterón-framkallaða próteinbólgugena uppstjórnun og oftjáningu bólgueyðandi þátta með ADAM17/EGFR virkjun. Blokkun á ADAM17/EGFR leiðinni í þessum frumum hafði bólgueyðandi áhrif sem svar við aldósteróni [31]. Ford et al greindu frá því að aukið oxunarálag í háum glúkósastýrðum TEC meiðslum væri komið í veg fyrir með ADAM17 hömlun, sem bendir til þess að ADAM17 sé mikilvægur miðill nýrnapíplubólgu [32]. Þessar niðurstöður undirstrika ADAM17 sem mikilvægan áhrifavald bólgu við meiðsli TEC. Þar að auki veldur virkjun ADAM17 ferilsins útbreiðslu TEC og þekju-til-mesenchymal umskipti (EMT), sem einkennist af aukinni tjáningu fíbrónektíns og frumukollagens [33,35]. ADAM17-miðluð viðvarandi virkjun EGFR merkja hefur samskipti við losun profibrotic þátta og framkallar millivefs bandvefsmyndun. Þessar niðurstöður benda til flókins eftirlitsnets milli ADAM17 og TECs í bólgu og bandvefsmyndun.

4.2. Mesangial frumur

Mesangial frumur í nýrum, helstu innihaldsefni glomerular mesangium, taka mikilvægan þátt í ýmsum gauklaskaða. Til að bregðast við meiðslum fjölgaði mesangial frumum og voru virkjaðar til að framleiða mesangial fylki hluti, svo sem kollagen Ⅳ, fibronectin og laminin, sem stuðla að umfram utanfrumu fylki (ECM). Þar að auki framkallar virkjun mesangial frumna einnig seytingu ýmissa bólgusýtókína, efnafræðilegra efna og viðloðunsameinda, sem stuðlar að uppsöfnun bólgufrumna og ferli nýrnatrefjunar.

ADAM17 er virkjað til að bregðast við meiðslum, sem leiðir til frumufjölgunar og ECM uppsöfnun. Eins og getið er hér að ofan tekur ADAM17 þátt í losun EGFR bindla til að virkja EGFR og framkallar niðurstreymis ERK fosfórun. Upphafið á niðurstreymisboðum knýr frumufjölgun, fólksflutninga og frumudauða [36, 37]. Þar að auki, með því að virkja EGFR ferlið, veldur ADAM17 uppsöfnun gauklafylkis sem leiðir til glomerulosclerosis og millivefs bandvefs. Rannsóknir á mesangial frumum hafa sýnt að við háan glúkósa aðstæður er ADAM17 virkjuð og stjórnar profibrotic TGFa í uppsöfnun fylkispróteina [38, 39]. Þessi áhrif eru aflétt af TAPI2, ADAM17 hemli, með því að hindra uppsöfnun gauklakollagens [40]. Að auki miðla ADAM10 og ADAM17 losun CXCL16 í mesangial frumum, sem stuðlar að frumufjölgun og flæði. Sérstaklega virðast bæði ADAM10 og ADAM17 taka þátt í nýliðun ónæmisfrumna í gaukla til að knýja fram bólguferlið [41]. Að auki tekur ADAM15 þátt í endurskipulagningu mesangial fylkisins og flutningi mesangial frumna í sjúkdómum [42]. Þessar niðurstöður benda til þess að ADAMs séu miðlæg þátt í svörun mesangial frumna eftir áverka.

4.3. Podocytes

Podocytes gegna mikilvægu hlutverki við að viðhalda gaukulsíunarhindruninni og eru því helsta skotmark skaða í ýmsum gauklasjúkdómum. Við meiðsli verða frumur í frumum formfræðilegum breytingum, þar á meðal útrýmingu fótaferlis, óregluleg lögun og umfrymisdropar, sem breyta byggingu gauklagrunnhimnunnar sem leiðir til próteinmigu. Ennfremur mynda fræfrumur hvarfgjarnar súrefnistegundir og auka tjáningu TGFb og chemokine viðtaka til að virkja bólgutengd merki, sem aftur stuðlar að skaða á fræfrumum [43].

Aukin tjáning ADAM10 og ADAM17 er aðal drifkrafturinn fyrir skaða á fræfrumum í gauklasjúkdómum. Viðvarandi áverka á fræfrumum leiðir til ADAM17/EGFR merkjavirkjunar, sem dregur úr gegndræpi fræfrumna og örvar endurnýjun fræfrumna. Dey et al sýndu fram á að ADAM17-háð EGFR virkjun breytti gegndræpi fræfrumna með því að stuðla að próteinzonula occludens-1 endurröðun, en þessi áhrif voru dregin úr EGFR hömlun og ADAM17 niðurstýringu [44]. Hjá ræktuðum fræfrumum úr mönnum dregur hömlun á ADAM17 úr samsetningu og forbóluester-völdum losun EGFR bindilsins TGFa sem og frumufjölgun [13]. Þar að auki taka ADAM10 og ADAM17 þátt í losun CXCL16 úr fræfrumum, sem gegnir mikilvægu hlutverki við að miðla bólguþáttum og flutningi fræfrumna. CXCL16 er hreinsiviðtakandi og losun hans miðlar upptöku ox-LDL til að örva hvarfgjarnar súrefnistegundir og fibronectin í fræfrumum [45]. Önnur rannsókn leiddi í ljós að ADAM10-miðluð CXCL16 losun stýrði aktín umfrymi, auk þess að stuðla að flutningi fræfrumna [46]. Sérstaklega hefur ADAM10 verið skilgreindur sem helsti eftirlitsaðili fyrir Notch-merkjasendingar, sem tekur þátt í þróun gauklasjúkdóms. Nokkrar rannsóknir hafa bent til þess að Notch virkjun í fræfrumum hafi stuðlað að eyðingu fótaferlis og í kjölfarið albúmínmigu og glomerulosclerosis [47]. Enn þarf að útskýra flókið eftirlitsnet milli ADAM10 og Notch merkja við áverka á frumufrumu.

Biddu um meira: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501