Bráð tubulointerstitial nefritis í Rosai-Dorfman sjúkdómi sem líkir eftir IgG4-tengdum sjúkdómi

Ágrip

Rosai-Dorfman-Destombes sjúkdómur (RDD) er vefjafrumnafrumna sem ekki eru Langerhans frumur sem einkennist af uppsöfnun veffrumna inni í eitlum eða utanhnúta. Fjallað er um tengsl RDD og IgG4- tengds sjúkdóms (IgG4-RD). Við greinum hér frá tilviki RDD sem kemur fram sem bráða millivefsnýrabólga sem líkir eftir IgG4-RD. Fyrsta nýrnasýnin sýndi alvarlega millivefsnýrabólga með íferð S100-jákvæðra veffrumna og IgG4-jákvæðra plasmafrumna; Storiform fibrosis og obliterative phlebitis voru ekki staðfestar. Eftir prednisólón meðferð lækkuðu IgG4-jákvæðar frumur og S100-jákvæðar vefjafrumur, en IgG4/IgG hlutfallið jókst þrátt fyrir klínískan bata. Þessar niðurstöður bentu til utanknúins RDD í nýrum sem sýndi sig sem tubulointerstitial nephritis.

Leitarorð

Rosai-Dorfman sjúkdómur, IgG4-tengdur sjúkdómur, tubulointerstitial nefritis.

Kynning

Rosai-Dorfman-Destombes sjúkdómur (RDD), einnig þekktur sem sinus histiocytosis með massívum eitilkvilla, er sjaldgæf vefjafrumnaafgangur sem ekki er Langerhans frumur sem einkennist af uppsöfnun virkra vefjafrumna í sýktum vefjum. Vefjafræðileg staðfesting á emperipolesis, þ.e. uppsöfnun ósnortinna hvítfrumna í umfrymi veffrumna, er nauðsynleg til greiningar. Ónæmissvipgerð þessara stóru RDD vefjafrumna er S100- og CD68-jákvæð og CD1 a-neikvæð (1). RDD kemur klínískt fram sem eitlakvilla með eða án hita með hléum, nætursviti og þyngdartapi. Tilkynnt er um utanknúin þátttaka í 43 prósent tilvika RDD og nýrna einkenni RDD eru aðeins tilkynnt í 4 prósent tilvika utan hnúta (1, 2). Flest tilfelli sem tengjast nýrnastarfsemi koma fram með nýrnamassa, en nýrnaskemmdir án æxlismassa eru sjaldgæfar (1).

IgG4-tengdur sjúkdómur (IgG4-RD) er trefjabólgusjúkdómur sem einkennist af tumefactive sárum, þéttri eitilfrumuíferð sem er rík af IgG4-jákvæðum frumum, stórfelldri bandvefsmyndun og oft hækkaðri IgG4 styrk í sermi . Tubulointerstitial nephritis með ríkjandi IgG4-jákvæðri plasmafrumuíferð og bandvefsmyndun er algengasta vefjafræðilega niðurstaðan í nýrnaþátttöku IgG4-RD (3). Nýlega hafa nokkrar rannsóknir greint frá auknum IgG4-jákvæðum plasmafrumum og hækkuðu IgG4/IgG hlutfalli í öðrum líffærum en nýrum sem verða fyrir áhrifum af RDD, svo sem brisi, eitlum, húð og brjóstum (4, 5).

Við greinum hér frá tilfelli af bráðri millivefsnýrnabólgu í píplum í Rosai-Dorfman sjúkdómi með íferð af IgG4- jákvæðum plasmafrumum.

Smelltu hér til að vita hverjir eru kostir Cistanche

Málsskýrsla

{{0}}ára gamall karlmaður með eitlakvilla og versnandi nýrnabilun var vísað á sjúkrahúsið okkar. Sjúklingurinn hafði sögu um háþrýsting og ósæðarlokuskipti vegna alvarlegra ósæðaruppkasts. Við framsetningu voru tvíhliða submental og hægra handaxlar eitlar áþreifanlegir, án annarra marktækra einkenna, svo sem hita, nætursvita eða þreytu. Kreatínínmagn í sermi var hækkað úr grunnlínu 0,88 mg/dL í 1,80 mg/dL. Við tilvísun var IgG í sermi hækkað í 3.931 mg/dL; sérstaklega var IgG4 hækkað í 883 mg/dL og IgE í 648 mg/dL, en IgA og IgM gildi voru innan eðlilegra marka. Ekkert einstofna immúnóglóbúlín fannst. Komplement C3 og C4 voru lækkaðir í 35 mg/dL og 2 mg/dL, í sömu röð. Próteinútskilnaður í þvagi var 0,41 g/gCr, en beta 2-míkró-glóbúlín í þvagi var verulega hækkað í 13.029 ug/ml. Tölvusneiðmynd leiddi í ljós stækkun eitla í leghálsi, ofnþurrkafla, öxlum, miðmæti, para-ósæð og nára. Tvíhliða nýrun voru dreifð bólgin með óreglulegum ramma.

Í vefjasýni úr eitlum kom í ljós sinusútþenslu stórra veffrumufrumna með normokróma kjarna og fölu umfrymi, auk nokkurrar efripólesis, sem öll eru dæmigerð einkenni RDD. Í bakgrunni var íferð plasmafrumna áberandi, en daufkyrninga og eósínfíkla sáust einnig án stórformaðra bandvefja (mynd 1A, B). Ónæmislitun leiddi í ljós að sinus veffrumurnar voru S100- og CD68-jákvæðar og CD1a-neikvæðar (mynd 1C, D). IgG4/IgG hlutfallið var 42,1 prósent (mynd 1E, F). Byggt á þessum niðurstöðum greindum við hnúta RDD.

Mynd 1. Niðurstöður úr eitlavefjasýni. Hematoxylin og Eosin litun sýnir sinus stækkun stórra veffrumufrumna með normochromic kjarna og fölu umfrymi með dreifðri íferð plasmafrumna um eitilsekkinn. (B) Umfrymi stórrar veffrumna inniheldur litlar eitilfrumur; þetta fyrirbæri er þekkt sem emperipolesis (örvar) (A, upprunaleg stækkun, ×200; B, upprunaleg stækkun, ×400). Ónæmislitun á frumunni sem sýnir emperipolesis leiðir í ljós að hún er (C) S- 100-jákvæð (ör sem vísar á emperipolesis) og (D) CD1a-neikvæð. (C, upprunaleg stækkun, ×200; D, upprunaleg stækkun, ×400). Hægt er að sjá IgG-jákvæða (E) og IgG4-jákvæða (F) plasmafrumufjölgun. Hlutfall IgG4/IgG-jákvæðra plasmafrumna er 41,7 prósent, en æðabólga (storiform fibrosis) og æðabólga, sem eru dæmigerð fyrir IgG4-RD, eru ekki augljós.

Cistanche viðbót

Nýrnasýni leiddi í ljós dreifða alvarlega millivefsíferð eitilfrumna, vefjafrumna og plasmafrumna með aðeins nokkrum pípluleifum (mynd 2A). Glomeruli sýndi nánast engin frávik. Millivefjatrefjun var fátíð. Storiform fibrosis og obliterative bláæðabólga, dæmigerð sjúkleg einkenni IgG4-RD, voru ekki staðfestar (mynd 2B). Ónæmisflúrljómunarlitun sýndi enga marktæka útfellingu. Ónæmisvefjaefnafræðileg greining leiddi í ljós íferð vefjafrumna sem voru S100- og CD68-jákvæð og CD1neikvæð án efripolesis (mynd 2C). IgG4-/IgGpositive frumuhlutfallið var 38 prósent og fjöldi IgG4- jákvæðra frumna var 91 frumur/hátt aflsvið (HPF) (Mynd 2D, E).

Mynd 2. Niðurstöður úr nýrnavefsýni. (AE) Niðurstöður frumsýnis um nýrnasýni. (A) Hematoxylin og Eosin (H&E) litun sýnir dreifða alvarlega millivefsíferð bólgufrumna og aðeins er hægt að þekkja nokkrar leifar af píplum (upprunaleg stækkun, ×100). (B) Periodic acid-methenamine silfur (PAM) litur sýnir léttvæga bandvefsbólgu en enga stórfellda bandvefsbólgu eða afmáða bláæðabólgu (upprunaleg stækkun, ×100). (C) Ónæmisvefjaefnagreining sýnir S100-jákvæða vefjafrumnaíferð (upprunaleg stækkun, ×100; innskot, upprunaleg stækkun, ×400). (D, E) Ónæmisvefjaefnafræðileg greining sýnir fjölgun (D) IgG-jákvæðra plasmafrumna og (E) IgG4-jákvæðra plasmafrumna. IgG/IgG4 hlutfallið er 31,7 prósent og fjöldi IgG4-jákvæðra plasmafrumna er 91/HPF (upprunaleg stækkun, ×100; I, upprunaleg stækkun, ×100). (FJ) Endurtekið vefjasýni eftir prednisólón meðferð til inntöku. (F) H&E litun sýnir fækkun á bólgufrumum, en plekkótt fókusinnrás eitilfrumna og plasmafrumna er eftir (upprunaleg stækkun, ×100). (G) sýnir að bandvefsbólga hefur stækkað, en hvorki er vart við stórfelld bandvefsbólga né obliterative phlebitis (upprunaleg stækkun, ×100). Ónæmisvefjaefnafræðileg greining sýnir (H) S100-jákvætt hvarf og fækkun á (I) IgG-jákvæðum og (J) IgG4-jákvæðum plasmafrumum. IgG/IgG4 hlutfallið er 41,4 prósent og fjöldi IgG4-jákvæðra plasmafrumna er 15/HPF. Óvænt var IgG/IgG4 hlutfallið hærra í endurtekinni vefjasýni en í upphaflegu vefjasýni (upprunaleg stækkun, ×100; O).

Cistanche tubulosa

Klínískt ferli sjúklingsins er sýnt á mynd 3. Vegna þess að sjúklingurinn varð oligurískur og kreatínínmagn hans í sermi jókst í 2,48 mg/dL, voru 40 mg (0,7 mg/kg) af prednisóloni gefið til að meðhöndla tubulointerstitial nefritis. Eftir að prednisólón til inntöku var lækkað í 15 mg, batnaði kreatínínmagn hans í sermi í 1,34 mg/dL; Sermisuppbótin hans C3 og C4 batnaði í 85 og 27, í sömu röð, á meðan beta 2-míkró-glóbúlínmagn í þvagi lækkaði í 419 ug/ml og eitilkvilli hans hvarf.

Mynd 3. Klínískt námskeið. Klínískt ferli sjúklingsins. Eftir inntöku prednisólóns til inntöku minnkaði sermisþéttni kreatíníns og beta 2-míkróglóbúlíns í þvagi smám saman. PSL: prednisólón, b2MG: b2-míkróglóbúlín

Endurtekið nýrna vefjasýni var gert fjórum mánuðum eftir að PSL hófst. Í samanburði við upphafsvefsýnina sýndi endurtekið vefjasýni minnkaða íferð bólgufrumna, en blettótt innrás eitilfrumna og plasmafrumna hélst (Mynd 2F), og millivefsvefsvefsmyndunin hafði stækkað (Mynd 2G). Það var engin emperipolesis og aðeins nokkrar S100-jákvæðar frumur (Mynd 2H). Þó að fjöldi IgG4-jákvæðra frumna hafi minnkað verulega í 8 frumur/HPF, jókst IgG4/IgG hlutfallið í 41,4 prósent (mynd 2I, J). Byggt á seinni niðurstöðum úr nýrnavefsýni, komumst við að því að tubulointerstitial nephritis væri birtingarmynd utanhnúta RDD, ekki IgG4-tengdra nýrnasjúkdóma (RKD).

Cistanche hylki

Umræða

Við greinum hér frá tilfelli af tubulointerstitial nefritis í RDD sem líkir eftir IgG4-RD. Þrátt fyrir að nokkrar fyrri skýrslur hafi fjallað um möguleikann á því að RDD og IgG4-RD tengist, er þetta fyrsta skýrslan sem fjallar um hugsanleg tengsl milli RDD og IgG4-RD í nýrum. Í endurskoðuðri flokkun vefjafrumna frá 2016 er mælt með því að meta IgG4-jákvæða plasmafrumuíferð hjá öllum RDD sjúklingum og flokka þá eftir tilvist eða fjarveru IgG4 heilkennis (6). 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology flokkunarskilyrði fyrir IgG4-RD mælir aftur á móti með því að vefjafrumnafjölgun sé útilokuð (7). Þannig eru tengsl RDD og IgG4-RD enn umdeild.

Tubulointerstitial nephritis er algengasta vefjafræðilega uppgötvunin í tilfellum þar sem IgG4-RD hefur áhrif á nýru og er aftur á móti sjaldgæft í nýrnasjúkdómi, sem kemur venjulega fram sem nýrnamassa. Nýrna-parenchymal röskun í RDD er frekar sjaldgæft. Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik um alvarlegan bráðan nýrnaskaða en ekki var hægt að taka vefjasýni um nýrna í flestum þessara tilfella vegna versnandi ástands sjúklings (8, 9). Það hafa aðeins verið tvö tilvik þar sem RDD hefur verið sannað með vefjasýni sem hefur komið fram sem nýrnabólga í millifrumum (10, 11). Fyrsta tilfellið af RDD sem kom fram sem tubulointerstitial nephritis hafði S100-jákvæðar og CD1neikvæðar veffrumur án emperipolesis. Þetta tilfelli var ekki rannsakað með tilliti til IgG4-jákvæðrar plasmafrumuíferðar í nýru og krafðist etópósíðs fyrir algjöra sjúkdómshlé (10). Annað tilfellið af RDD sem birtist sem tubulointerstitial nefritis var skilgreint sem IgG-RD-framkallað tubulointerstitial nefritis en var ekki rannsakað með tilliti til S100 jákvæðni (11). Það tilfelli brást nægilega vel við sterameðferð, eins og okkar mál. Þetta er athyglisvert vegna þess að á meðan RDD sem tekur ekki til nýru er venjulega góðkynja klínískt ferli, eru horfur á nýrna RDD talin slæmar.

Niðurstöður okkar benda til þess að RDD með svipgerð svipað og IgG4-RD gæti brugðist vel við sterameðferð. Með öðrum orðum, sum tilvik sem nú eru greind sem IgG 4-RKD með eitlakvilla geta verið RDD með tubulointerstitial nephritis. Í meintum tilfellum IgG4-RD með miklum eitlakvilla í leghálsi, almennum einkennum, svo sem hita eða þreytu, og öðrum óhefðbundnum klínískum einkennum, mælum við með vefjasýni úr eitla með rannsókn á efripolesis og S100- jákvæðar frumur til að útiloka möguleika á RDD með tubulointerstitial nephritis (12).

Í okkar tilviki leiddi vefjasýni úr eitlum í ljós efripolesis sumra S100-jákvæðra frumna, sem er eitt af útilokunarskilyrðunum fyrir IgG4-RD (7); þessi niðurstaða gerði okkur kleift að greina hnúta RDD. Að öðru leyti hafði tilfellið okkar hins vegar svipgerð svipað og IgG4-RD, þar með talið hækkuð IgG, IgG4 og IgE ásamt blóðfullkomleika. Nýrnasýni í okkar tilviki gaf til kynna IgG4/IgG hlutfall upp á 38,4 prósent og IgG4-jákvæða plasmafrumufjölda upp á 91/HPF. Þessar niðurstöður einar og sér dugðu ekki til að gera okkur kleift að greina RDD frá IgG4-RD með nýrnaþátttöku. Engu að síður bentu S100-jákvæðu veffrumurnar í nýrnavefsýninu til þess að RDD færi inn í nýrnaskemmdir. Þrátt fyrir að nýrnavefsýni okkar hafi ekki sýnt neina lungnaskemmdir, þá er lítill æðakölkun stundum að finna í utanhnúta RDD (2). Aftur á móti hefur efripolesis sést í æxlisskemmdum af utanhnúta RDD sem hefur áhrif á nýru (13). Þannig að þó að það geti verið krefjandi að greina utanhnúta RDD án æxlismyndunar, er stundum hægt að einfalda hana með því að skoða S100-jákvæðar veffrumur í utanhnútaskemmdum.

Stöðluð Cistanche

Seinni vefjasýnin eftir prednisólón meðferð sýndi hækkað IgG4/IgG hlutfall og minnkað fjölda S100-jákvæðra vefjafrumna og IgG4-jákvæðra frumna. Arai o.fl. greint frá því að endurteknar vefjasýni í IgG4-RKD hafa tilhneigingu til að sýna minnkað fjölda IgG4-jákvæðra frumna og minnkað IgG4/IgG hlutfall (14), sem bendir til þess að tilfelli okkar hafi ekki verið dæmigerð fyrir IgG{{ 7}}RD, þó að IgG-jákvæðum frumum hafi fækkað. Að auki kom ekki fram í okkar tilfelli, sem er einkennandi eiginleiki IgG4-RD hjá um helmingi sjúklinga, jafnvel við endurtekna vefjasýni (15). Fyrri skýrslur um RDD utan hnúta á öðrum stöðum, eins og taugakerfi og brisi, innihalda engin dæmi um IgG4-RD-herma eftir sjúklingum sem sýna stórformaða bandvefsbólgu eða afnám bláæðabólgu (16). Byggt á öllum klínískum og meinafræðilegum niðurstöðum okkar, greindum við tubulointerstitial nephritis þessa sjúklings sem birtingarmynd utanhnúta RDD í stað IgG4-RKD.

Klassískt hefur RDD verið talið viðbragðsferli sem á sér stað í tengslum við ákveðna bólgusjúkdóma. Nýlega hefur hins vegar næstu kynslóðar DNA raðgreining leitt í ljós punktstökkbreytingar, eins og KRAS og MAP2K1 stökkbreytingar, í 33 prósentum RDD tilfella (17). Þessar rannsóknir hafa gefið til kynna að RDD hafi einræktun og felur í sér virkjun MAPK ferilsins. Nýlega greindist sjálfsmótefnið gegn laminíni 511-E8 ​​hjá sjúklingum með sjálfsofnæmi brisbólgu (AIP), sem bendir til þess að IgG4-RD sé sjálfsofnæmissjúkdómur (18). RDD er allt önnur eining en IgG4-RD, þó að sum tilvik RDD líkja eftir klínískum og meinafræðilegum einkennum IgG4- RD. Sem stendur er talið að sjúkleg svipgerð IgG4-RD stafi af T hjálpar 2 (Th2) og stjórnandi T (Treg) frumum (19). Zhang o.fl. greint frá því að Treg frumufjöldi væri marktækt hærri í utanhnúta RDD vefjum en í hvarfgjarnum eitlum (20). Við veltum því fyrir okkur að uppstjórnun IL-6 og IL-4 frá Treg frumum í RDD leiði til RDD svipgerðarinnar sem líkir eftir IgG4-RD. Ennfremur, þar sem offylgni og hækkun á IgE sást í okkar tilviki, leggjum við til að þau séu framkölluð ekki aðeins í píplu-millivefsnýrabólga af völdum IgG4-RD heldur einnig í því sem orsakast af RDD og að þau komi fram með sama kerfi í bæði skilyrðin.

Að lokum, við fundum tilfelli af tubulointerstitial nephritis í RDD sem líkir eftir IgG4-RD. Við veltum því fyrir okkur að utanhnúta RDD geti komið fram sem tubulointerstitial nephritis og að það gæti verið undirmengi nýrna RDD sem líkir eftir IgG4-RD, þar sem það eru undirhópar utanhnetur RDD sem líkja eftir IgG4-RD í öðrum líffærum.

Heimildir

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Samstöðu ráðleggingar um greiningu og klíníska meðferð á Rosai-DorfmanDestombes sjúkdómnum. Blóð 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinus histiocytosis með massífum eitilkvilla (Rosai-Dorfman sjúkdómur): endurskoðun á einingunni. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-tengdur sjúkdómur. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, o.fl. Rosai-Dorfman sjúkdómurinn í brisi sýnir verulega vefjafræðilega skörun við IgG4-tengda sjúkdóma. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, o.fl. Rosai-Dorfman sjúkdómurinn í brjóstinu með breytilegri IgG4 plús plasmafrumu. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, o.fl. Endurskoðuð flokkun veffrumna og æxlis í átfrumna-dendrifrumum. Blóð 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, o.fl. 2019 American College of Reumatology/European League Against Rheumatology flokkunarskilyrði fyrir IgG4-tengdan sjúkdóm. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, o.fl. Eitt tilfelli af RosaiDorfman-sjúkdómi sem einkennist af meinafræðilegum beinbrotum, nýrnabilun og skorpulifur sem er meðhöndlað með kladríbíni eins lyfs. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, o.fl. Rosai-Dorfman sjúkdómur sem kemur í ljós með nýrnabilun: tilviksskýrsla. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, Til KF, Szeto CC, o.fl. Bráð nýrnabilun hjá sjúklingi með Rosai-Dorfman sjúkdóm. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Skarast immúnóglóbúlín G4-sjúkdómur og Rosai-Dorfman sjúkdómur sem líkir eftir lungnakrabbameini. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4- tengdur sjúkdómur: það sem blóðsjúkdómafræðingur þarf að vita. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfman sjúkdómur í kynfærum-þvagfærum: greining á sex tilfellum frá eistum og nýrum. Vefjameinafræði 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, o.fl. Tubulointerstitial fibrosis hjá sjúklingum með IgG4-tengda nýrnasjúkdóma: meinafræðilegar niðurstöður við endurtekna nýrnavefsýni. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, o.fl. Staðfesting á greiningarviðmiðum fyrir IgG4-tengdan nýrnasjúkdóm (IgG4-RD) 2011, og tillaga um nýja 2020 útgáfu. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, o.fl. Rosai-Dorfman sjúkdómur sem líkir eftir IgG4-tengdum sjúkdómi: reynsla á einni miðstöð í Kína. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, o.fl. Endurteknar endurteknar KRAS og MAP2K1 stökkbreytingar í Rosai-Dorfman sjúkdómi. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, o.fl. Laminin 511 er markmótefnavaki í sjálfsofnæmi brisbólgu. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, o.fl. Klínísk meinafræðileg mismunagreining á IgG4-tengdum sjúkdómum: sögulegt yfirlit og tillögu að viðmiðunum til að útiloka líkja eftir IgG4-tengdum sjúkdómum. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Hlutmengi Rosai-Dorfman sjúkdómsins sýnir einkenni IgG4-tengdra sjúkdóma. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1, Naohiro Toda 1, Masaaki Fujita 2, Katsuya Tanigaki 1, Jun Takeoka 1, Hisako Hirashima 1, Eri Muso 1, Katsuhiro Io 3, Takaki Sakurai 4 og Toshiyuki Komiya 1

１Department of Nephrology, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

２Gigtardeild, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

３Blóðlæknadeild, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

４Department of Diagnostic Pathology, Kansai Electric Power Hospital, Japan