Nýtt hlutverk fyrir hvatbera sundrun í átfrumur: Þjálfað meðfædd ónæmi framkallað af beta-glúkani

Í nýlegri grein sem birt var í Nature Immunology, Ding o.fl. veitti nýja innsýn í hvernig þjálfað meðfædd ónæmi gæti útrýmt krabbameini. Höfundarnir sýndu fram á að heilar beta-glúkan agnir (WGP) sem unnar eru úr ger jók svörun millivefs átfrumna í lungum fyrir æxlisafleiddum þáttum sem tengjast síðari hömlun á æxlismeinvörpum með auknum frumueitrun á krabbameinsfrumum. Höfundarnir bentu á efnaskiptasfingólípíð-hvatbera klofnunarásinn í WGP-þjálfuðum átfrumum sem lykilferlið sem ber ábyrgð á þessu fyrirbæri og flokkaði það sem kerfi þjálfaðs meðfædds ónæmis. [1]. 

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

Hefð er að meðfædda og aðlagandi ónæmiskerfið sé aðgreint eftir sérhæfni þeirra og minnisgetu. Í langan tíma hefur verið gert ráð fyrir að ónæmisfræðilegt minni sé eingöngu aðalsmerki aðlagandi ónæmissvörunar. Á hinn bóginn hefur ekki verið litið á meðfæddar ónæmisfrumur sem frumur sem geta haldið minni svipgerð. Á undanförnum árum hefur þetta hugmyndafræði hins vegar breyst: nýjar vísbendingar benda til þess að ákveðin örveruáreiti og innrænir bindlar valdi varanlegum breytingum á starfsemi meðfæddra ónæmisfrumna sem eykur svörun þeirra við aukaörvun. Þetta ferli hefur verið nefnt „þjálfað meðfædd ónæmi“ eða „þjálfað ónæmi“ [2]. Eftir fyrstu snertingu við þjálfað ónæmisörvandi áreiti, gangast næmar frumur í efnaskipta-, epigenetic og/eða umritunarfræðilegri endurforritun, sem leiðir til aukinnar svörunar við afleiddri móðgun.[3, 4]. 

cistanche tubulosa-bæta ónæmiskerfið

Þjálfuðu meðfæddu ónæmi hefur fyrst og fremst verið lýst í einfrumum og átfrumum [3] og síðar í kyrningi [5]. Þessar meðfæddu ónæmisfrumur deila hæfileikanum til að þekkja og bregðast við fjölbreyttri efnisskrá af áreiti; þó hafa flestar rannsóknir á þjálfuðu meðfæddu ónæmi beinst að Bacille Calmette Guérin (BCG) bóluefninu, veiklaðri útgáfu af Mycobacterium bovis, og beta-glúkönum sveppa frá Candida albicans, Trametes versicolor eða Saccharomyces cerevisiae. Þjálfað meðfædd ónæmi hefur verið kannað við meðferð smitsjúkdóma og bólgusjúkdóma, en aðeins nýlega hefur komið fram að gera þjálfað ónæmi sem lækningaaðferð við krabbameini kleift. Til dæmis hefur verið sýnt fram á að BCG bólusetning hefur æxlishemjandi áhrif á þvagblöðrukrabbamein, sortuæxli, eitilæxli og hvítblæði. Þrátt fyrir að einnig hafi verið greint frá því að beta-glúkan valdi æxlishemjandi áhrifum á frumæxli undir húð [5-7], er nákvæmlega hvernig æxlissvörunin er framkölluð af þjálfuðum meðfæddum ónæmisfrumum til að stjórna framvindu krabbameins ekki vel skilinn. Því er hlutverk þjálfaðs ónæmis í krabbameini og lækningamöguleikar þess óljóst.

cistanche ávinningur fyrir karla styrkir ónæmiskerfið

Smelltu hér til að skoða Cistanche Enhance Immunity vörur

【Biðja um meira】 Netfang:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Hópur Jun Yan frá University Louisville School of Medicine framkvæmdi yfirgripsmikla rannsókn til að kanna þjálfað ónæmi framkallað af gerafleiddum WGP í átfrumum og hugsanlega lækningalega þýðingu þess fyrir meinvörp sjúkdóma [1]. Höfundarnir notuðu tilraunauppsetningu til að rannsaka lungnakrabbamein og sýndu að WGP-meðhöndlaðir músaátfrumur og einfrumur úr mönnum sýndu þjálfaða aukna svörun við beina snertingu við æxlisfrumur eða útsetningu fyrir æxlisleysanlegum þáttum, svo sem átfrumnaflæðishindrandi þáttum (MIF) . Mikilvægt er að WGP gæti einnig framkallað þjálfað ónæmi in vivo, aukið framleiðslu mergfruma í beinmerg án kerfisbundinnar bólgu í vefjum. Til dæmis höfðu WGP-meðhöndlaðar mýs eða mýs með endurgerðan beinmerg úr WGP-þjálfuðum músum lengri lifun og verulega minnkað æxlisbyrði í lungum eftir inndælingu í lungnakrabbameinsfrumum í bláæð eða í K-rasLA1 músum með sjálfsprottna þróun lungnakrabbameins. Athyglisvert er að WGP-miðluð þjálfun og meinvörp voru beinlínis tengd virkni millivefsátfrumna í lungum sem eru upprunnin í beinmerg en ekki lungnablöðrufrumum og voru ekki háð daufkyrningum eða B- og T-frumum, sem hefur verið sýnt glæsilega með því að nota hlutleysandi og eyðingu nálgun í nokkrum æxlislíkönum. Hins vegar jók WGP-miðluð þjálfun T-frumuviðbrögð í æxlisberandi músum vegna minnkaðs hlutfalls reglubundinna T-frumna, minni tíðni PD-1-jákvæðra CD4+ og CD8+ T frumur og mikil framleiðsla á T-frumum afleiddum TNF-. Að auki dró ættleiðingarflutningur á in vitro WGP-þjálfuðum beinmergsafleiddum átfrumum (BMDM) yfir í barnalegar mýs sem síðan voru ígræddar með lungnakrabbameinsfrumum verulega úr æxlisbyrði í lungum, sem bendir til hugsanlegrar notkunar þjálfaðra BMDMs sem ættleiðingarfrumur. meðferð við krabbameini. Til að prófa frekar hugsanlegar klínískar afleiðingar, notuðu höfundarnir mörg múslíkön með meinvörpum og sýndu fram á að sortuæxli og meinvörp í brjóstakrabbameini í lungum og útbreiðsla eitilfrumukrabbameinsfrumna í lifrinni minnkaði verulega í músum sem fengu WGP, með áherslu á almennan ávinning af þjálfun ónæmi til að stjórna æxlismyndun og meinvörpum í lungum á áhrifaríkan hátt (mynd 1).

Ding o.fl. framkvæmt mjög ítarlega leit að sameindakerfinu sem liggur að baki WGP-miðlaðri þjálfun í átfrumum.

Mynd 1 Átfrumur þjálfaðir með heilum beta-glúkan ögnum (WGP) hindra æxlismeinvörp. Millivefs lungnaátfrumur sem koma frá beinmerg geta verið þjálfaðir með WGP in vivo og þróað aukna svörun við æxlisfrumum eða leysanlegum æxlisþáttum. Þar af leiðandi hamla þjálfaðir átfrumur meinvörp í lungum vegna aukinnar TNF-framleiðslu, aukinnar átfrumna og frumueiturhrifa á æxlisfrumur og mótunar á svörun T-frumna. Meðfædd ónæmisþjálfun er miðlað af aukinni nýmyndun sphingólípíða og í kjölfarið uppsöfnun S1P í átfrumum, sem leiðir til Drp1-stýrðrar hvatberaklofins, sem er nauðsynlegt fyrir aukna ROS framleiðslu og öndun í hvatberum, auk aukinnar frumueiturhrifa og TNF- framleiðslu

Þeir tóku eftir því að WGP jók framleiðslu á TNF- í millivefsátfrumum í lungum og jók átfrumugetu þeirra og frumudrepandi áhrif á æxlisfrumur. Athyglisvert er að áður birtar leiðir sem taka þátt í að framkalla þjálfað ónæmi, þar á meðal mTOR/HIF-1 eða Nlrp3 inflammasome og IL-1 /IL-1R ferlar [4], gegndu ekki hlutverki í WGP-miðluð þjálfun átfruma. Þess í stað var sphingólípíð-miðluð hvatbera-klofnunarferill ábyrgur fyrir WGP-örvuðu þjálfuðu ónæmi í átfrumum og síðari stjórn á meinvörpum. Umbrotsefnið sfingósín-1-fosfat (S1P) jók öndunargetu og mtROS framleiðslu í WGP-þjálfuðum átfrumum og jók aðgreining þeirra, flæði og lifun. Athyglisvert er að dínamíntengt prótein-1 (Drp1) var nauðsynlegt fyrir þessi virku svör og virkjað af S1P. Tilvist S1P – Drp1 ferilsins sem leiðir til hvatberaklofins hefur áður verið lýst í T frumum [8]. Þessar niðurstöður benda til þess að hvatberaklofnun sé nauðsynleg fyrir WGP-framkallað þjálfað ónæmi átfrumna, sem leiðir til þess að koma í veg fyrir, að minnsta kosti að hluta, til sjúkdóms með meinvörpum (mynd 1).

cistanche viðbót kostir-auka friðhelgi

Í stuttu máli, Ding o.fl. uppgötvaði nýjan fyrirkomulag fyrir þjálfað ónæmi í átfrumum framkallað af WGP með þýðingu fyrir meðferð á frum- og meinvörpum æxlum. Þessi aðferð gæti hentað sjúklingum sem þurfa viðbótarmeðferð til að koma í veg fyrir meinvörp í lungum. Eins og er er hins vegar enn óljóst hvort WGP-þjálfað ónæmi geti einnig verið áhrifaríkt gegn útbreiðslu krabbameinsfrumna í önnur líffæri. Með hliðsjón af fjölmörgum og fjölbreyttum uppsprettum og vinnslu beta-glúkans er ein stærsta áskorunin sem búist er við að staðla sameindirnar sem henta til klínískrar notkunar. Á hinn bóginn er hægt að ná aukinni hvatberaklorun og öndunargetu með sérstökum lyfjum [9]. Þar að auki gæti uppsöfnun S1P einnig náðst með notkun doxórúbicíns [10]. Slíkar lyfjafræðilegar aðferðir gætu verið áhugaverðar framtíðaraðferðir til að framkalla meðfædda minni í átfrumum, sem gætu verið framleidd utan hillunnar fyrir ættleiðingarfrumumeðferð gegn krabbameini.

Kostir cistanche tubulosa-antitumor

HEIMILDIR

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR, et al. Framkalla þjálfað ónæmi í átfrumum með meinvörpum til að stjórna æxlismeinvörpum. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, o.fl. Skilgreina þjálfað ónæmi og hlutverk þess í heilsu og sjúkdómum. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Epigenetic forritun á einfrumu-til-átfrumna aðgreiningu og þjálfuðu meðfæddu ónæmi. Vísindi. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, o.fl. MTOR og HIF-1 -miðluð loftháð glýkólýsa sem efnaskiptagrundvöllur fyrir þjálfað ónæmi. Vísindi. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, o.fl. Meðfædd ónæmisþjálfun á granulopoiesis stuðlar að virkni gegn æxli. Cell. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. Glúkan úr ger í krabbameini: ný notkun hefðbundins lækninga. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, o.fl. Þjálfuð ónæmishvetjandi nanólíffræðileg meðferð bælir æxlisvöxt og eykur hömlun eftirlitsstaða. Cell. 2020;183:786–801.e19. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, o.fl. S1P/S1PR1 merkjasending stjórnar ósamgena svörun CD4 og CD8 T frumna á mismunandi hátt með því að stilla hvatberaklorun. Cell Mol Immunol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Lyfjafræðilegar framfarir í hvatberameðferð. EBioMedicine. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Uppstýring á sfingósínkínasa 1 sem svar við doxórúbicíni veldur æðasvörun með stöðugleika snigilsins. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R