Ný arfhrein KLHL3 stökkbreyting sem orsök sjálfhverfs víkjandi gervihypoaldosteronisma tegund II greind seint á ævinni Ⅱ
Nov 02, 2023
Niðurstöður
Málsskýrsla
Viðfangsefninu, kona af tyrkneskum uppruna, var vísað 58 ára á göngudeild nýrnalækningadeildar háskólasjúkrahússins í Düsseldorf vegna viðvarandi blóðkalíumhækkunar (greindist fyrst 47 ára), grunur leikur á um nýrnapíplublóðsýringu af tegund IV. tilvist langvinns nýrnasjúkdóms (CKD) (G3a A2, KDIGO), skorpulifur í vinstra nýra, nýrnabólgu með sögu um skurðaðgerð á steini við 17 ára aldur, endurteknar þvagfærasýkingar og háþrýstingur (fyrst greindur við 41 árs aldur ár). Fyrri sjúkrasaga hennar var marktæk vegna kransæðasjúkdóms, með stöðu eftir hjartadrep sem var ekki með ST hluta hækkun við 47 ára aldur, margar stoðnetsígræðslur og ST-hækkun hjartadrep 5 mánuðum fyrir tilvísun. Eftir annað hjartadrepið hafði kalíummagn í sermi hækkað upp í 7,3 mmól/L og miklir vöðvaverkir byrjaðir. Sjúklingurinn greindi einnig frá ofnæmi fyrir gáttatifi, kólesterólhækkun og ofnæmi fyrir skuggaefnum. Meðal lyf voru bísóprólól 2,5 mg á dag, kalsíumpólýstýrensúlfónat 15 g á dag, natríumvetniskarbónat 3 g á dag, fenprókómón, atorvastatín 40 mg daglega, aspirín 100 mg daglega, pantóprasól 40 mg daglega, L-týroxín 25 mg clopiqdrel og 7 ug. . Tímabundin stöðvun statínmeðferðar hafði ekki dregið úr vöðvaverkjum. Að stöðva meðferð með AT1 viðtakablokka sem hafði verið á meðferðaráætlun hennar sem og mataræði sem var lítið í kalíum hafði ekki leitt til bata á blóðkalíumhækkun.
Fjölskyldusaga var marktæk fyrir samneyti foreldra (I gráðu frænkur), háþrýsting hjá báðum foreldrum, banvænt heilablóðfall hjá móður hennar snemma á sjötugsaldri og kransæðasjúkdóm hjá föður hennar. Bróðir hennar hafði látist úr nýrnasjúkdómi af óljósum uppruna í Tyrklandi á fimmtugsaldri (sýnt á mynd 1 a).
Við matið var blóðþrýstingurinn 148/87 mm Hg og hjartsláttur hennar 60/mín. Klínísk skoðun var ómerkileg, fyrir utan vægan bjúg í neðri útlimum, mörg hematoma og striae distensae.
SMELLTU HÉR TIL AÐ FÁ JURTABÚNAÐUR AF CISTANCHE FYRIR NÝRU
Rannsóknarstofurannsókn sýndi blóðkalíumhækkun (kalíum í sermi 5,3 mmól/L [eðlilegt 3,6–4,8]), eðlilegt natríum í sermi (139 mmól/L, eðlilegt 135–145), blóðklórhækkun (107 mmól/L, eðlilegt 95 –105), blóðmagnesíumlækkun við 0,55 mmól/L (eðlilegt 0,73–1.00), hækkað kreatínín í sermi við 1,18 mg/dL (eðlilegt<0.90) with an estimated glomerular filtration rate of 51 mL/min (CKD-EPI [40], normal 90–140), elevated urea of 47 mg/dL (normal 21– 43), suppressed renin concentration (<1.0 pg/mL [normal 1.7–23.9]), and aldosterone of 157 pg/mL (normal 12–236). Serum calcium and phosphate were normal (2.31 mmol/L [normal 2.10–2.42] and 0.95 mmol/L [normal 0.84–1.45], respectively). Venous blood gas analysis revealed pH 7.33 (normal 7.35–7.43), standard bicarbonate 19.8 mmol/L (normal 24–30), and standard base excess −5.3 mmol/L (normal −2 to +3). Spot urinary potassium was low (6.5 mmol/L [normal 10–200]), whereas spot urinary calcium was normal (0.36 mmol/L); urinary creatinine was 24.2 mg/dL. There was no detectable albuminuria or proteinuria.
Ómskoðun á nýrum sýndi lítið hægra nýra (8,5 cm á lengd) með þunnt, ósamræmt hornhimnu, grunur um ör og 12-mm vel afmarkaða, kringlótta blöðru. Vinstra nýrað var eðlilegt að stærð (10 cm á lengd), með eðlilega parenchymal þykkt, 22-mm vel afmarkaða kringlótta blöðru og flókna 12-mm vel afmarkaða kringlótta blöðru með grun um septum . Engar vísbendingar voru um vatnsrýrnun.
Tilvist efnaskiptablóðsýringar í blóði með ófullnægjandi litlum útskilnaði kalíums í þvagi, sem var ekki skýrð af langvinnri lungnateppu eingöngu, lágrenínháþrýstings með aldósteróni sem var ófullnægjandi lágt fyrir blóðkalíumhækkun og ættkvísl foreldra leiddu til þess að við íhuguðum PHA II. Upphaf meðferðar með hýdróklórtíazíði 25 mg á dag leiddi til lækkunar á kalíum í sermi í 4,2 mmól/L innan 1 viku og blóðþrýstingur varð eðlilegur. Kalsíumpólýstýrensúlfónat og natríumvetniskarbónat var fljótt hætt. Tímabundin lækkun á hýdróklórtíazíði í 12,5 mg á dag leiddi til þess að blóðkalíumblóðsýring kom aftur fram. Blóðblóðfall kom fram eftir hýdróklórtíazíðmeðferð og gekk til baka með mataræði sem var ríkt af salti. Tveimur mánuðum eftir fyrstu heimsókn á heilsugæslustöðina okkar var upphaflega tilkynnt um vöðvaverki horfið. Minniháttar sársauki sem lýst var sem mismunandi eðli var rakinn til statínmeðferðar í viðurvist vægs CK (153 U/L, eðlilegt<145) and LDH (250 U/L, normal <147) elevation. A review of prior therapy for hypertension revealed a regimen of valsartan plus hydrochlorothiazide (12.5 mg) prior to myocardial infarction, after which hydrochlorothiazide had been discontinued, apparently unmasking electrolyte abnormalities and causing muscle pain.
Erfðagreining
Vegna klínísks gruns um PHA II gerðum við PCR og Sanger raðgreiningu á KLHL3, CUL3, WNK1 og WNK4 genum (sjá Aðferðir). Engin afbrigði í WNK1, WNK4 og CUL3 genunum fundust. Hins vegar var arfhreint chr5:g.136973013 G > A (GRCh37) afbrigði greint í KLHL3 geninu, sem leiddi til p.Arg431Trp missense stökkbreytinga (NP_059111.2) sem spáð var að myndi skaða af PolyPhen [41] , skaðleg af SIFT [42] og sjúkdómsvaldandi af MutationTaster [43] (sýnt á mynd 1b). Þetta afbrigði er til staðar einu sinni í arfblendnu ástandi meðal 251.436 samsæta í gnomAD (samsætutíðni 4 × 10−6) [44] og einu sinni í arfblendnu ástandi meðal 21.366 samsæta í ALFA verkefninu (www.ncbi.nlm. nih.gov/ snp/docs/gsr/alfa/; samsætutíðni 5 × 10−5). Það er skráð í dbSNP sem rs769995865 og hefur ekki verið tilkynnt í ClinVar. Arginín í mannlegri stöðu 431 er algjörlega varðveitt meðal 100 hryggdýra (http://genome.ucsc. edu/cgi-bin/hgTrackUi?db=hg19&g=multiz100way, að undanskildum hesti, sem engin röð er tiltæk), í C. intestinalis (vasa skjaldkirtli), D. melanogaster (ávaxtafluga) og C. elegans (nematode ormur) (sýnt á mynd 1c). Af 41 paralogpróteinum er arginín varðveitt í 17, þar sem engin paraloganna sýnir tryptófan í þessari stöðu (netuppl. mynd 1). Uppgötvunin á arfhreinu afbrigði í samhengi skyldleika, ásamt sjaldgæfu þess í almennu þýði og þróunarfræðilegri varðveislu sýktu leifanna, leiddi til þess að við litum á KLHL3 p.Arg431Trp stökkbreytinguna sem frambjóðanda fyrir sjúkdómsvaldandi áhrif. Afbrigðið er staðsett í Kelch-líkri endurtekningu 3 (sýnt á mynd 1d). Arfhreinu p.Arg431Gln afbrigði við sömu leifar hefur áður verið lýst í einum einstaklingi [12] (tafla 1).
Byggingargreining
Kelch lénið (sýnt á mynd 2a) er samsett úr sex „skrúfublöðum“ sem eru stöðug með vetnistengi milli blaða [45]. Fyrri hermirannsóknir á yfirborðsstökkbreytingum á Kelch-léni sýndu minni samskipti við WNK4 peptíðið en fundu litla truflun á Kelch-WNK4 bindingu vegna stökkbreytinga í kjarna próteins [46]. Hér notuðum við jafnvægi sameinda gangfræði eftirlíkingar til að ákvarða uppbyggingu og kraftmikla afleiðingar R431W kjarna stökkbreytingarinnar. R431W er staðsettur á viðmótinu milli þriðja (K3) og fjórða (K4) skrúfublaðsins, staðsett beint undir WNK4-bindingarstaðnum (sýnt á mynd 2a). Útreikningur á mismun á meðalsveiflum í veldi (mælikvarði á dreifni í próteinbyggingu) á milli R431W og WT eftirlíkinga sýndi á margfaldan hátt að truflun í gangverki próteina af völdum stökkbreytingarinnar breiðist út um allt próteinið, með mjög aukinni burðarvirki við K3– K4 tengi og nærliggjandi K3–K5 svæði, en einnig minnkað gangverki á fjarlægari stöðum (sýnt á mynd 2b). Alþjóðlegir RMSD útreikningar gáfu til kynna lítilsháttar aukningu á uppbyggingu óstöðugleika stökkbreytisins yfir 1.1-µs eftirlíkingarnar – einbeittir RMSD útreikningar á K3–K4 viðmótinu (leifar 425–465) og WNK4-bindingsstaðinn (leifar 339, 355, 360, 386, 402, 407, 432, 449, 451, 481, 498, 528 og 577), sem bendir til truflunar á háskólastigi í R431W stökkbreyttinum (sjá 2c, mynd; hér að neðan).
Til frekari magngreiningar á samspili K3 (leifar 425–441) og K4 (leifar 442–465) blaðanna var fjöldi vetnistengja (h-tengi) og COM fjarlægð milli hópanna tveggja reiknaður. WT tengi viðheldur að meðaltali sjö fleiri hbonds en í R431W stökkbrigðinu. R431 sjálft tekur aðeins þátt í 4-5 h-tengjum - sem er um það bil 27% af K3-K4 h-tengjum - sem gefur til kynna að R431W stökkbreytingin truflar allt viðmótið (sýnt á mynd 2d, e). Ennfremur sýnir R431W stökkbreytturinn aukna COM fjarlægð milli tveggja undirléna (sýnt á mynd 2d), sem staðfestir h-tengigreininguna.
Til að meta áhrif stökkbreytingarinnar á WNK4-bindingu reiknuðum við út rafstöðugildi bindivasans í gegnum 1.1-µs uppgerðina. R431W stökkbreytingin framkallar hóflega breytingu á rafstöðueiginleikum bindivasans í átt að neikvæðri spennu (sýnt á mynd 2d). Þó að það sé hóflegt, myndi minnkaður jákvæði möguleikinn í bindingarvasanum óhagstæða tengingu við neikvætt hlaðna WNK4 súr mótíf.
Virknigreining
Til að rannsaka frekar meinafræðina sem tengist KLHL3 p.Arg431Trp, fengum við plasmíð sem kóða 3x FLAG-merkt WNK4 úr mönnum í pTRE2hyg ferjunni og Halo-merkt manna KLHL3 í pFN21A ferjunni [47]. Við kynntum p.Arg431Trp stökkbreytinguna fyrir WT KLHL3 plasmíðinu með því að nota staðstýrða stökkbreytingu og tjáðum samsvarandi plasmíð á misleitan hátt í COS7 frumum. Þegar WT og stökkbreytt KLHL3 var tjáð samhliða WT WNK4, sýndu Western blot með anti-Halotag aðal mótefnum WT KLHL3 bönd. Hins vegar, endurteknar transfections á tveimur óháðum KLHL3 p.Arg431Trp klónum leiddu upphaflega ekki til greinanlegra bönda (hlutfallslegur styrkleiki staðlað með -actin tjáningu, 0.761 ± 0.144 í WT vs. {{25 }}.0{{3{{40}}}}9 ± 0.002 í bls.Arg431Trp, p < { {60}}.0001, t=12.81). Tjáningarmagn WNK4, ákvarðað með and-FLAG Western blot, var marktækt hærra í frumum sem samtjáðu KLHL3 p.Arg431Trp en í frumum sem tjáðu WT KLHL3 (hlutfallslegur styrkleiki staðlað með -aktín tjáningu, 0,721 ± 0,137 með WT á móti 5 ± 0,9671 með Arg. , p=0.005, t=3.546). Öll gildi eru gefin upp sem meðaltal ± SEM, og samanburður var gerður með tvíhliða hlutfallspöruðu t prófi, df=11 (sýnt á mynd 3a, b). Til að meta hvort KLHL3 p.Arg431Trp hafi verið tjáð í minna magni, sendum við vaxandi magn (0, 0,5, 1, 2, 4 og 8 µg) af WT og stökkbreyttum plasmíðum. Með 8 µg, sáum við aukið dauðafall (gögn ekki sýnd), en með tjáningu á 4 µg stökkbreytt plasmíði, gátum við greint veikt band við vænta stærð (athugaðu lengri útsetningartíma samanborið við WT, sýnt á mynd 3c). Til að meta hvort minnkaður próteinstöðugleiki gæti valdið minnkaðri tjáningu stökkbreytta próteins, gerðum við sýklóhexímíð eltingarpróf. KLHL3 p.Arg431Trp brotnaði hraðar niður en WT (sýnt á mynd 3d).
Mynd 3. A Fulltrúi Western blot af frumu lysates transfected með WNK4 og tómur vektor, WT eða p.Arg431Trp (R431W) KLHL3. b Box og whisker plots (Tukey) með magngreiningu á niðurstöðum úr 12 tilraunum, með tveimur óháðum klónum hvers plasmíðs. **, bls=0.0046; ****, p < 0,0001 (tvíhliða hlutfallspöruð t próf). c Fulltrúar vestræna blettur af frumulýsum sem transsýktar eru með vaxandi magni af WT eða R431W KLHL3. Athugaðu mismunandi lýsingartíma fyrir WT og R431W. Neðri og efri HaloTag-jákvæðu böndin geta endurspeglað KLHL3 einliða og tvíliða, í sömu röð. d Fulltrúi Western blots af frumum transsýktar með 2 µg WT eða 4 µg R431W KLHL3 plasmíði, meðhöndlaðar með sýklóhexímíði og lýsaðar á tilgreindum tímapunktum. Athugaðu mismunandi lýsingartíma. Greining á 2 líffræðilegum endurteknum með 2 tæknilegum endurtekningum hver sýnir minnkaðan stöðugleika stökkbreytts próteins, staðlað í beta-aktín og tímapunktur 0 klst (meðaltal ± SD). Eftir 12 klst. er marktækt minna R431W en WT prótein til staðar (Mann-Whitney próf, *, p=0.029).
Umræður/niðurstaða
Við 58 ára aldur greindist sjúklingurinn sem greint var frá hér seinna á ævinni en nokkur þeirra áður tilkynntu tilfella með víkjandi KLHL3 stökkbreytingu. Elsti sjúklingurinn sem greint er frá í bókmenntum var greindur 56 ára [15]. Hins vegar, afturvirkt, hafði háþrýstingur og blóðkalíumhækkun verið til staðar hjá sjúklingi okkar í nokkur ár. Einkennandi blóðkalímísk efnaskiptablóðsýring í tengslum við PHA II hafði líklega verið duluð með gjöf tíazíðþvagræsilyfs. Ef hætt var að nota hýdróklórtíazíð eftir hjartadrep var líkleg orsök mikillar blóðkalíumblóðsýringar í tengslum við vöðvaverki og háþrýsting sem að lokum leiddi til greiningar á PHA II. Við leggjum því til að tilvist efnaskiptablóðsýringar í blóði sem er ófullnægjandi fyrir nýrnastarfsemi ásamt bældu reníni ætti að vekja grun um PHA II, jafnvel hjá sjúklingum eldri en 50 ára. Greining á PHA II getur verið flókin vegna áhrifa fyrirliggjandi meðferðar með blóðþrýstingslækkandi lyfjum sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið og geta leitt til ranglega hækkaðs eða lágs reníns og/eða aldósteróngilda [48, 49]. Blóðkalíumhækkun þrátt fyrir eðlilegan gaukulsíunarhraða er oft lýst sem einkennandi eiginleikum PHA II [6]. Þó að þetta kunni að vera einkennandi hjá börnum, hjá fullorðnum, eins og hjá sjúklingnum sem greint er frá hér, geta langvarandi háþrýstingur, nýrnagigt og endurteknar þvagfærasýkingar leitt til skertrar nýrnastarfsemi, eins og áður hefur verið greint frá hjá sjúklingi með arfblendna stökkbreytingu [14]. Nephrolithiasis eins og hjá sjúklingi okkar hefur verið lýst í PHA II [50] en er ekki algeng niðurstaða. Athyglisvert er að hlutfall kalsíums í þvagi: kreatíníns í þvagi var ekki hækkað hjá sjúklingi okkar (0,17 og<0.06 mmol/mmol creatinine, respectively), contrary to observations in large kindred with the WNK4 mutation and average urinary calcium of 0.85 ± 0.27 mmol/mmol creatinine [51]. Severe target-organ damage in our patient, including myocardial infarctions and CKD, emphasizes the need for early diagnosis and adequate therapy of PHA II, although hypertension and target-organ damage in our patient's parents may also point to a genetic risk independent of the homozygous PHA II mutation. To prevent delayed diagnosis, after more common causes, such as primary aldosteronism, have been excluded, genetic testing for Mendelian forms of hypertension should be considered by practitioners when patients present with low-renin hypertension in the presence of hormonal and/or electrolyte abnormalities.
Sýni úr fjölskyldu sjúklingsins voru ekki tiltæk til greiningar; Hins vegar er mjög líklegt að báðir foreldrar hafi verið arfblendnir arfberar p.Arg431Trp stökkbreytingarinnar þegar um er að ræða skyldleika. Ítarlegar upplýsingar um látinn bróður sjúklingsins lágu ekki fyrir. Hugsanlegt er að hann hafi líka þjáðst af PHA II, sem leiddi til CKD sem að lokum var banvænt.
Hugsanlegt er að p.Arg431Trp stökkbreytingin sem sést hjá sjúklingi okkar komi í veg fyrir að Kelch lénið brotni saman, í samræmi við minnkaðan burðarstöðugleika stökkbreytta lénsins sem sést í uppgerðum okkar, þar sem hliðarkeðjuskiptingin var sett inn í þegar brotna próteinið. Samkvæmt því gaf Western blot greining til kynna marktækt minnkað tjáningarstig p.Arg431Trp KLHL3 (sýnt á mynd 3a-c). Sýklóhexímíð (tálmur á nýmyndun próteina) eltingarprófun sýndi ennfremur minnkaðan próteinstöðugleika p.Arg431Trp KLHL3 (sýnt á mynd 3d), svipað og fyrri athuganir í p.Ser410Leu afbrigðinu [52]. Þessi gögn benda til þess að aðal afleiðing p.Arg431Trp stökkbreytingarinnar sé að óstöðugleika brotnu ástands próteins, en minnkuð víxlverkanir brotins KLHL3 við WNK4 eru í mesta lagi aukaáhrif. Í öllum tilvikum dregur lægra magn af KLHL3 úr WNK ubiquitinylering, sem leiðir til meiri WNK4 gnægð (sýnt á mynd 3) og er ályktað að það valdi meiri NCCT fosfórun, auk minni kalíumseytingar í gegnum ROMK, sem útskýrir undirliggjandi meinalífeðlisfræði.
Viðurkenningar
Við þökkum Dr. Shinichi Uchida (Tokyo Medical and Dental University) fyrir vinsamlega að útvega pTRE2hyg WNK4 og pFN21A KLHL3 plasmíðin, Iana Lukianova fyrir stuðning við Western blot tilraunir og Gabriel Stölting fyrir gagnlegar umræður.
Yfirlýsing um siðareglur
Rannsóknarbókunin var samþykkt af siðanefnd læknadeildarinnar, Heinrich Heine háskólanum í Düsseldorf (rannsóknarnúmer 4330), og skriflegt upplýst samþykki í samræmi við Helsinki-yfirlýsinguna var fengið frá rannsóknarþátttakandanum fyrir rannsóknarrannsóknina og birtingu þessarar tilviksskýrslu. .
Yfirlýsing um hagsmunaárekstra
AE, NH, BGH, JPM og TM hafa enga hagsmunaárekstra að lýsa yfir. LCR fékk persónuleg þóknun fyrir ráðgjöf og ræðustörf frá Astellas, Baxter, Bayer-Vital, Boehringer, Fresenius, Medtronic, Novartis og Recor, án þess að hafa þýðingu fyrir blaðið. UIS er skráð sem uppfinningamaður á einkaleyfum US 10,696,739 og 16/614,401, án snertingar við blaðið.
Fjármögnunarheimildir
Þessi rannsókn var fjármögnuð af Ministerium für Kultur und Wissenschaft der Landes Nordrhein-Westfalen (Rückkehrprogramm), Stiftung Charité (BIH_PRO_406) og þýska rannsóknarstofnuninni (DFG, SCHO 1386/{ {4}}; verkefniskenni 431984000, CRC 1453), allt til UIS Það var styrkt af Deutsche Forschungsge meinschaft (þýska rannsóknarstofnuninni) til JPM (MA 7525/2- 1, sem hluti af rannsóknareiningunni FOR 5046 , verkefni P2) og með styrk frá þverfaglegri miðstöð fyrir klínískar rannsóknir innan læknadeildar RWTH Aachen háskólans (IZKF TN1- 3/IA532003). Höfundarnir þakka með þökkum tölvutíma sem veittur er í gegnum JARA á ofurtölvunni JURECA í Forschungszentrum Jülich. Fjármögnunarstofnanir höfðu ekkert hlutverk við gerð handritsins.
Heimildir
1 Samstarf NCDRF. Þróun blóðþrýstings um allan heim frá 1975 til 2015: Samanlögð greining á 1479 þýðistengdum mælingarrannsóknum með 19,1 milljón þátttakenda. Lancet. 7. janúar 2017;389(10064):37– 55.
2 Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cifkova R, Dominiczak AF, o.fl. Háþrýstingur. Nat Rev Dis Primers. 22. mars 2018; 4: 18014.
3 Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Seinni slagæðaháþrýstingur: hvenær, hver og hvernig á að skima? Eur Heart J. 2014 maí;35(19): 1245–54.
4 Athimulam S, Lazik N, Bancos I. Lágrenín háþrýstingur. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Des;48(4):701–15.
5 Bao M, Li P, Li Q, Chen H, Zhong Y, Li S, o.fl. Erfðaskimun fyrir einhæfum háþrýstingi hjá einstaklingum með háþrýsting í klínísku umhverfi. J Med Genet. Ágúst 2020;57(8):571–80.
6 Healy JK. Pseudohypoaldosteronism tegund II: saga, rök, svör og enn nokkrar spurningar. Háþrýstingur. Apríl 2014;63(4): 648–54.
7 Paver WK, Pauline GJ. Háþrýstingur og blóðþrýstingsfall án nýrnasjúkdóms hjá ungum karlmanni. Med J Aust. 1964 22. ágúst;2:305– 6.
8 Stokes GS, Gentle JL, Edwards KD, Stewart JH. Heilkenni sjálfvakinnar blóðkalíumhækkunar og háþrýstings með minnkaðri renínvirkni í plasma: áhrif á plasmarenín og aldósterón sem lækka kalíumgildi í sermi. Med J Aust. 1968 7. desember;2(23):1050–4.
9 Arnold JE, Healy JK. Blóðkalíumhækkun, háþrýstingur og blóðsýring án nýrnabilunar tengjast píplugalla í útskilnaði kalíums. Am J Med. 1969 september;47(3): 461–72.
10 Gordon RD, Geddes RA, Pawsey CG, O'Halloran MW. Háþrýstingur og alvarleg blóðkalíumhækkun tengjast bælingu reníns og aldósteróns og er algjörlega snúið við með takmörkun á natríum í mataræði. Australas Ann Med. 1970 nóv;19(4):287–94.
Stuðningsþjónusta Wecistanche - Stærsti útflytjandi cistanche í Kína:
Netfang:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Sími:+86 15292862950
Verslaðu fyrir frekari upplýsingar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
