Ný forklínísk hugmyndafræði til að prófa meðferð gegn öldrun

Ágrip

Prófa lyf fyriráhrif gegn öldrunhafa í gegnum tíðina verið gerðar í rannsóknum á lífstíma músa, en eru kostnaðarsamar og tímafrekar og fleiramikilvægt, erfitt að rifja upp hjá mönnum. Auk þess,líftímarannsóknirí músum hentar ekki velprófunarlyfsamsetningar sem miða viðmargir þættir sem taka þátt í öldrun. Þörf er á frekari hugmyndafræði til að prófa meðferðir sem miða að því að hægja á öldrun. Ný hugmyndafræði, tilnefndsem Geropathology Grading Platform (GGP), er byggt á stöðluðum leiðbeiningum sem þróaðar eru til að greina tilvist eða fjarveru lítilla áhrifavefjameinafræðilegar skemmdir og til að ákvarða alvarleika sára sem hafa mikil áhrif í líffærum frá eldri músum. GGP myndar atöluleg skor fyrir hverja aldurstengda meinsemd í líffæri, lögð saman fyrir heildarskemmdir og meðaltal yfir margar mýs til að fá samsetta meinsemdstig (CLS). Bráðabirgðarannsóknir sýna að pallurinn myndar CLS sem hækka með aldri músa á líffæraháðan hátt. TheCLS eru nógu viðkvæm til að greina breytingar sem framkallast af inngripum sem lengja líftíma músa og hjálpa þannig til við að staðfesta GGP sem nýtt verkfæritil að mæla líffræðilega öldrun. Þó að GGP sé nú fínstillt fyrir mýs, væri hægt að aðlaga GGP að hvaða sem erforklínískt dýralíkan. 

Leitarorð:Geroppathology Grading Platform—Öldrun—Öldrunarskemmdir í músum—Forklínísk lyfjapróf—Lyf gegn öldrun

Smelltu hér til að kynnast Herba Cistanche fyrir öldrun

Eins og er, hægja á forklínískum prófunum á meðferðarúrræðumöldrun er að mestu leyti gerð með því að mæla líftíma sem útkomu í músum.Hins vegar er þetta tiltölulega kostnaðarsamt og tímafrekt. Ennfremur,ekki er hægt að nota líftíma sem endapunkt í klínískum rannsóknum á mönnum,vegna þess að kostnaðurinn verður óhóflegur. Auk þess líftímarannsóknirí músum eru of langir og dýrir til að prófa lyfjasamsetningar á skilvirkan háttsem miða á margar öldrunarleiðir. Þannig nýir endapunktar og aðferðireru nauðsynlegar fyrir forklínískar prófanir eða skimun á lækningalyfjummiðar að því að hægja á öldrun.Til að mæta þessari þörf, nýtt hugmyndafræði, tilnefnt semGeropathology Grading Platform (GGP) (1), var nýlega þróaðaf einkunnanefnd öldrunarsjúkdómafræði, virkur þátturaf the neuropathology Research Network styrkt af NIAR24 styrkur (Warren Ladiges, PI). Í nefndinni sitja formaður(Warren Ladiges) og sex stjórnarvottaðir dýralæknar:Denny Liggitt, DVM, doktor, deild í samanburðarlækningum,Háskólinn í Washington, Seattle, Washington; Jessica M. Snyder,DVM, MS, Samanburðarlæknisfræðideild Háskólansfrá Washington, Seattle, Washington; Tim Snider, DVM, Ph.D.,Deild dýralækninga, Oklahoma State University,Stillwater, Oklahoma; Erby Wilkinson, DVM, PhD, Department ofMeinafræði, University of Michigan, Ann Arber, Michigan; DeniseM. Imai, DVM, doktor, deild í samanburðarmeinafræði,Háskólinn í Kaliforníu, Davis, Davis, Kaliforníu; og Smitha P.S.Pillai, DVM, PhD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle,Washington.

GGP er byggt á stöðluðum leiðbeiningum sem þróaðar eru til að (i)greina vefjafræðilega nærveru eða fjarveru skaða með litlum áhrifum ímörg líffæri og (ii) mæla alvarleika mikillar áhrifaskemmdir sem tengjast öldrun, í músum (2,3). Pallurinn er hannaður til aðbúa til tölulegt stig fyrir hverja meinsemd í tilteknu líffæri þannig aðheildarskemmdaskor fæst með því að leggja saman hverja meinsemd fyrir þaðorgel fyrir eina mús. Heildarskemmdaskor eru meðaltal á milli allramýs í ákveðnum árgangi til að fá samsett meinsemd (CLS)fyrir það líffæri (4). Síðan er hægt að nota CLS til að bera saman svörtil lyfjameðferðar með tímanum, ákvarða áhrif breytinga á genumtjáningu, eða rannsaka áhrif umhverfisáskorana ímargs konar forklínískar öldrunarrannsóknir. Þessi vettvangur hefur verið vanurbera saman CLS í 8-, 16-, 24- og 32-mánaðar gamall karlmaður C57BL/6nia(B6) og C57BL/6nia × BALB/cnia F1 (CB6F1) músastofnar. Semmá sjá íMynd 1A, CLS í fjórum líffærum, hjarta, lungum, nýrum, og lifur fyrir B6 músum jókst á aldursháðan hátt semspáð. Það er augljóst að mesta hækkunin í CLSvar á milli 16 og 24 mánaða. Ennfremur var munurí hækkunarhraða CLS milli einstakra líffæra. Svipaðmynstur sást einnig í CB6F1 músum (Mynd 1B) sem gefur til kynna aðaldurstengd aukning á CLS var ekki stofnháð.

Einn af kostum GGP sem nýs lyfjaprófshugmyndin er sú að munur sést á CLS hjá miðaldra músummeðhöndluð með öldrunarlyfjum á aðeins nokkrum mánuðum. Til prófsple, pallurinn var notaður til að bera saman CLS í B6 músum sem fengu meðferð meðrapamýsíni í 2 mánuði og hefst meðferð við 24 mánaða aldur.Örhylkið rapamýsín var gefið í fóðrið við 42 ppm.Eins og sjá má íMynd 1C, rapamýsín-meðhöndlaðar mýs höfðu marktæktlægra CLS í mörgum líffærum samanborið við mýs sem fengu lyfleysu.Tilraunir með viðbótarlyf gegn öldrun myndu hjálpa til við að halda áframstaðfesta þessar fyrstu athuganir. CLS tengdist einnig vel við aðramælikvarðar á aldurstengda hnignun eins og sýnt er í dæmi um hjartaað eldast innMynd 1D. Massastuðull vinstri slegils, magngreindur með ECHO,er mælikvarði á langvinnan versnandi hjartasjúkdóm og vanstarfsemi.Hjarta CLS breyttist meira en í vinstri sleglimassastuðull yfir sama lífstímabil, sem bendir til þess að CLS geti verið amjög næmur vísbending um aldurstengda truflun á hjartastarfsemi. Annaðdæmi er aldursháð aukning á úlnliðsskemmdum sem tengjastmeð aldurstengdri lækkun á gripstyrk framlappar(5). Þessar athuganir hjálpa til við að staðfesta GGP sem leið til að mælalíffræðileg öldrun. Þetta er mikilvægt fyrir og flýtir fyrir prófunarhraðameðferðarúrræði sem miða að öldrun. Frekari vinnu er þörf til að samræma GGPmeð rannsóknum á lífstíma músa, öðrum mælingum á öldrun, til dæmis,veikleika og sameindameinafræði endapunktar sem þýða auðveldlega (6).

Pallinn er því hægt að nota á hraðan og viðkvæman hátttil að prófa ekki aðeins einstök lyf heldur lyfjasamsetningar semmiða á mismunandi sameindaleiðir sem tengjast öldrun. GGPsýnir einnig hvaða líffæri verða fyrir mestum áhrifum af tilteknu inngripi. Þetta getur hjálpað til við að leiðbeina framtíðar klínískum rannsóknum og hvaða endapunktumætti að mæla. GGP verður stækkað í fleiri líffæriog vefjasett þar á meðal beinagrindarvöðva, framlappir sem samanstanda af liðumog bein, höfuð sem samanstendur af nefholi, tönnum, augum, eyrum, heila ogheilastofn og æxlunarfæri. GGP nefndin er að störfumað ganga frá leiðbeiningum um einkunnagjöf fyrir þessi orgelsett á næstunni.

Mynd 1.Samsett meinsemd sem myndast af Geropathology Grading Platform í músum breytast á aldurs- og lyfjaháðan hátt. (A) Samsett meinsemdstig í fjórum aldurshópum C57BL/6N karlkyns músa hækkar með hækkandi aldri og á líffæraháðan hátt,N= 12/árgangur. (B) Samsett mein skorar ífjórum aldurshópum CB6F1 karlkyns músa fjölgar með hækkandi aldri og á líffæraháðan hátt,N= 12/árgangur. (C) Samsettar skemmdir eru bældarí 24-mánaðargömlum C57BL/6 músum eftir 2 mánaða rapamýsín til inntöku, 42 ppm,N= 6–7/árgangur,pMinna en eða jafnt og 0,05. (D) Samsett meinsemd í hjarta eykst í röðunmeð þyngdarstuðli vinstri slegils (LVMI) og líffæraþyngd sem mælikvarða á framvindu hjartafalls með hækkandi aldri í C57BL/6N músum,N= 12/árgangur.

FjármögnunÞetta verk var stutt af NIA R24 AG047115 (WL, PI), NIA R01AG031764 (PR, PI), NIA P01 AG043376 (LN), og kynnt áSmiðja í öldrunarlækningum í tengslum við ársfundAmerican Aging Association í Seattle, Washington, júní 2016.

HagsmunaáreksturHöfundar segjast ekki hafa neina hagsmunaárekstra til að lýsa yfir.

Heimildir

1. Ladiges W, Ikeno Y, Niedernhofer L, o.fl. Taugameinafræðirannsókninnet: þverfagleg nálgun til að samþætta meinafræði inn írannsóknir á öldrun.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:431–434. doi:10.1093/gerona/glv079

2. Treuting PM, Linford NJ, Knoblaugh SE, o.fl. Fækkun aldurssambandssýkt meinafræði í gömlum músum með oftjáningu á katalasa í hvatberum.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:813–822. PMID: 18772461

3. Ladiges W, Ikeno Y, Liggitt D, Treuting PM. Meinafræði er mikilvægur þátturaf forklínískum öldrunarrannsóknum.Pathobiol Öldrun Age Relat Dis. 2013;3:22451. doi:10.3402/pba.v3i0.22451

4. Ladiges W. Mat á meinafræði er nauðsynlegt til að staðfesta þýðingarendapunktar í forklínískum öldrunarrannsóknum.Pathobiol Aging Age Relat Dis. 2016;6:31478. doi:10.3402/pba.v6.31478

5. Ge X, Cho A, Ciol MA, Pettan-Brewer C, Rabinovitch P, Ladiges W.Gripstyrkur er hugsanlega snemma vísbending um aldurstengda hnignun ímýs.Pathobiol Öldrun Age Relat Dis. 2016;6:32981. doi:10.3402/pba.v6.32981 

6. Niedernhofer LJ, Kirkland JL, Ladiges W. Sameindasjúkdómafræði lokstig sem eru gagnleg fyrir öldrunarrannsóknir.Öldrun Res Rev. 2016. doi:10.1016/j.arr.2016.09.012 [Epub á undan prentun].

Biðja um meira:

Netfang:wallence.suen@wecistanche.com Whatsapp plús 86 15292862950