13-vikurannsókn á undirkrónískum eiturhrifum á 2-(l-mentoxý)etanóli í nýrum í F344 rottum
Mar 03, 2022
Fyrir meiri upplýsingar:emily.li@wecistanche.com
Takeshi Toyoda, Kohei Matsushita, Hirotoshi Akane, Tomomi Morikawa og Kumiko Ogawa
1 Deild of Pathology, National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki-Ku, Kawasaki 210-9501, Japan
Ágrip:
{{0}}(-Menthoxy)etanól hefur oft verið notað sem bragðefni; Hins vegar eru upplýsingar um 2-(I-mentoxý)etanól eiturverkanir takmarkaðar. Við gerðum 13-viku undirlangvarandi eiturhrifarannsókn á 2-(I-mentoxý)etanóli í karl- og kvenkyns F344 rottum, með skömmtum upp á 0,15.d.eða 250 mg/ke líkamsþyngdar (BWday til inntöku hw meðaltal með því að nota maísolíu sem burðarefni Engar marktækar eiturefnafræðilegar breytingar á almennu ástandi, líkamsþyngd eða fæðuinntöku komu fram hjá neinum hópum. Blóðfræðilegt mat sýndi minnkað blóðrauða, blóðkorn, meðalrúmmál líkama og meðaltal blóðrauða í líkama og aukið fjölda blóðflagna í karlkyns 250 mg/kg hópnum. Lífefnafræði í sermi leiddi í ljós hækkað heildarkólesteról í 250 mg/kg hópi karl- og kvenrotta, lækkað þríglýseríð í kvenkyns 250 mg/kg hópnum og aukið heildarprótein í karlkyns 250 mg/kg hópnum, sem gefur til kynna áhrif á fituefnaskipti og próteinmyndun. Fyrir líffæraþyngd jókst heildarþyngd og hlutfallsleg þyngd lifrar og nýrnahetta í 250 mg/kg hópnum af báðum kynjum og karlkyns 250 mg/kg hópnum, í sömu röð. Vefjameinafræðileg greining sýndi krónískan nýrnakvilla hjá körlum 15 mg/kg eða hærri hópum, með aukningu á algerum og hlutfallslegumnýrulóðum, auk hækkaðs kreatíníns í sermi, hjá karlmönnum 60 og 250 mg/kg hópum. Hins vegar greindust eósínfík korn sem innihéldu a,-glóbúlín í nærpíplum, sem bendir til 2-glóbúlíns nýrnakvilla sem er sértækur fyrir karlkyns rottur og án eiturefnafræðilegrar þýðingu. Þessar niðurstöður gáfu til kynna að magn 2-(-mentoxý)etanóls sem ekki sást, var 60 mg/kg líkamsþyngdar/dag fyrir bæði kynin, (DOI; 10.1293tox2020-0091:J Toxicol Patho 1 2021;34:309-317)
Lykilorð:2-(-mentoxý)etanól, 2-1-mentoxýethandl,mataukefni, bragðefni, Fischer rotta, menthd
Kynning
{{0}}(-Menthoxy)etanól(CAS nr.38618-23-4) er tær og litlaus vökvi með einkennandi lykt og er mikið notaður sem bragðefni. Sameiginlega sérfræðinganefnd FAO/WHO um aukefni í matvælum (JECFA) hefur metið 2-(1-metoxý)etanól sem bragðefni sem er flokkað sem efni tengt mentóli í byggingu. Byggt á byggingarflokki bragðefna var 2-(-metoxý)etanóli flokkað í flokk I. Í Bandaríkjunum og Evrópu var inntaka á2-(I-metoxý)etanóli hjá mönnum áætlað að vera 12 ug/manneskja/dag og 0,01 ug/manneskja/dag, í sömu röð, hvort tveggja undir viðmiðunarmörkum I í flokki 1.800 ug/manneskja/dag. Byggt á þessu mati er talið að 2-(1-metoxý)etanól gæti ekki valdið öryggisvandamálum við venjulega notkun sem bragðefni.
As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD.:>2,000 mg/kg líkamsþyngdar [BW)1. Þrátt fyrir notkun á 2-(1-mentoxý)etanóli sem bragðefni. Takmörkuð gögn eru til um eiturverkanir eftir endurtekna skammta þessa efnasambands. Rannsóknarstofa okkar hefur rannsakað eiturhrif nokkurra matvælaaukefna, þar á meðal dæmigerða bragðefna úr hverjum flokki, í nagdýralíkönum2-7. Til að skýra eiturefnafræðilega prófílinn og koma á neinum skaðlegum áhrifum (NOAEL), gerðum við 13-viku rannsókn á ótímabundnum eiturhrifum á 2-(1-etoxý)etanóli, sem var gefið til inntöku F344 rottum með magaslöngu.
Efni og aðferðir
Prófunarefni
2-(I-Menthoxy)etanól (lotunúmer 510002, hreinleiki 99,9 prósent) framleitt af Takasago Int. Corp. (Tókýó, Japan) var veitt af staðla- og matsdeild, matvælaöryggisráðuneytinu, heilbrigðis-, vinnu- og velferðarráðuneytinu, Japan, með stuðningi frá Japan Flavor & Fragrance Materials Association (Tókýó, Japan). Þó að prófunarefnið hafi verið gefið sem blanda af ljóshverfum (CAS nr. 38618-23-4), var það staðfest sem 1-handhverfan (CAS nr. 75443-64-0) af framleiðanda. Munngjöf með maísolíu (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japan) sem burðarefnið var valið sem lyfjagjöf vegna vatnsóleysni og rokgjarnleika 2-(1-mentoxý)etanóls. Lausnir af 2-(1-mentoxý)etanóli voru framleiddar daglega, rétt fyrir gjöf. Eftir geymslu í 2 klst við stofuhita, voru afgangshlutföllin af 2-(-mentoxý)etanóli í 4, 40 og 400 mg/ml lausn voru staðfest sem 96,8 prósent, 99,8 prósent, og 96,5 prósent, í sömu röð, með gasskiljun (Japan Inspection Association of Food and Food Industry Environment, Tokyo, Japan).
Tilraunadýr
Alls voru 40 karlkyns og 40 kvenkyns sértækar sjúkdómsvaldarlausar rottur (F344/DuCrlCrlj,5-vikugamlar) keyptar frá Charles River Laboratories Japan (Yokohama, Japan) og notaðar eftir aðlögun í eina viku. Meðan á rannsókninni stóð voru dýrin geymd í pólýkarbónatbúrum með mjúkum flísum, haldið í herbergi með hindrunarkerfi til að stjórna ljós/myrkri hringrás (12 klst), loftræstingu (loftskipti 18 sinnum/klst), hitastig (24 klst. ±1 gráðu), og hlutfallslegur raki (55±5 prósent). Skipt var um búr og flísbekk tvisvar í viku. Hvert dýr hafði ókeypis aðgang að kranavatni og grunnfæði (CRF-1; Oriental Yeast, Tokyo, Japan). Í upphafi tilraunarinnar var dýrunum skipt af handahófi í fjóra hópa af 10 karlkyns og kvenkyns rottum hver, byggt á líkamsþyngd sem mæld var rétt áður en meðferð með prófunarefninu hófst.
Námshönnun
Í bráðabirgðarannsókn á {{0}}daga þar sem 2-(1-mentoxý)etanól var gefið í skömmtum 0.200.400 og 800 mg/kg líkamsþyngdar/dag, alger og hlutfallsleg lifrarþyngd jókst marktækt í öllum meðhöndluðum hópum af báðum kynjum (gögn ekki sýnd). Byggt á þessum niðurstöðum völdum við 2-(-mentoxý)etanólskammta upp á 0,15,60 og 250 mg/kg líkamsþyngdar/dag til að gefa bæði karlkyns og kvenkyns rottum í nútímanum 13- viku eiturhrifarannsókn.
Almennar aðstæður og dánartíðni voru metin daglega. Líkamsþyngd, sem og magn af fóðri og afgangsfæði, var mæld einu sinni í viku á tilraunatímabilinu. Allar rotturnar voru á föstu yfir nótt þegar meðferð lauk og blóðsýnum fyrir blóðfræði og lífefnafræði í sermi var safnað úr ósæð í kviðarholi undir djúpri innöndunardeyfingu með ísóflúrani. Hönnun rannsóknarinnar var í samræmi við leiðbeiningar um tilnefningu fyrir aukefni í matvælum og endurskoðun staðla um notkun matvælaaukefna frá Japan (1996) og samþykkt af dýraumönnunar- og nýtingarnefnd Heilbrigðisvísindastofnunarinnar í Japan.
Blóðefnafræði og lífefnafræði í sermi
Eftirfarandi blóðfræðilegar breytur voru greindar með ProCyte Dx sjálfvirkum blóðgreiningartækjum (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, Bandaríkjunum): fjöldi hvítra blóðkorna (WBC), fjölda rauðra blóðkorna (RBC), blóðrauðaþéttni (HGB), blóðkorna (HCT) ), meðaltal blóðrauða (MCV), meðaltal blóðrauða (MCH),
meðaltal blóðrauða (MCHC), blóðflagnafjölda (PLT) og mismunahvítfrumna, þar á meðal daufkyrninga (Neut), eitilfrumur (eitilar), einfrumur (eitla), eósínófílar (Eosino) og basófíla (Baso). Lífefnafræðileg greining í sermi var framkvæmd af Oriental Yeast fyrir eftirfarandi þætti: heildarprótein(TP), albúmín(Alb), albúmín/glóbúlínhlutfall (A/G), heildarbilirúbín(Bil). glúkósa, heildarkólesteról (T-Kól), þríglýseríð (TG), þvagefnisnitur (BUN), kreatínín (Cre), kalsíum (Ca), ólífrænt fosfór (IP), natríum (Na), kalíum (K), klór (Cl), as-partate amínótransferasi (AST), alanín amínótransferasi (ALT), basískur fosfatasi (ALP) og y-glútamýl trans-peptíðasi (y-GTP).
Líffæraþyngd og vefjameinafræðilegt mat
Algjör krufning var gerð fyrir öll dýr. og heili, hóstarkirtli, lungu, hjarta, milta,lifur, nýrnahettukirtlar,nýru, eistu og eggjastokkar voru vigtaðir. Þessi líffæri, sem og vefir frá mænu, þrígangtaug, heiladingli, nefholi, munnvatnskirtlum, tungu, vélinda, barka, ósæð, skjaldkirtli, kalkkirtli, brisi, maga, smáþörmum og þörmum, undirkjálka og skeifu. eitlar, leggöngum, legi, þvagblöðru, blöðruhálskirtli, sæðisblöðrur, epididymis, lærlegg og bringubein með beinmerg, hryggjarliðum, beinagrindarvöðvum, sciatic taug, húð og mjólkurkirtli, voru festir í 10 prósent hlutlaus-buffað formalín; síðan voru parafín-innfelldir hlutar útbúnir og litaðir með hematoxýlíni og eósíni til vefjameinafræðilegrar skoðunar. Eistu og augu með Harderian kirtlum voru fest í Bouin's fixative og Davidson's lausn, í sömu röð. Beinvefur, þar á meðal nefhol, hryggjarliðir, bringubein og lærlegg, voru kalkaðir með blöndu af 10 prósent maurasýru og 10 prósent jafnaðri formalíni í allt að 2 vikur. Vefjameinafræðilegt mat var framkvæmt fyrir alla vefi sem fengust úr dýrum í samanburðarhópnum og hópurinn fékk hæsta skammtinn nema einhver meðferðartengd sár sáust.
Ónæmisvefjaefnafræði fyrir ,-glóbúlín
Hjá karlkyns rottum var uppsöfnun a.glóbúlíns í nýrum skoðuð með ónæmisvefjaefnafræðilegri greiningu á paraffín-innfelldum hlutum. Til að endurheimta mótefnavaka voru hlutar sem fengust úr 5 rottum í hverjum hópi ræktaðir með próteinasa K (DAKO, Glostrup, Danmörku) í 1 mín við stofuhita. Öllum hlutum var sökkt í 3 prósent H, O./metanól lausn í 10 mínútur við stofuhita til að óvirkja innræna peroxidasavirkni. Eftir að hafa hindrað ósértæk viðbrögð með 10 prósent eðlilegu kanínusermi, voru hlutar ræktaðir með aðalmótefni fyrir -glóbúlíni (þynnt 1:400; rottumótefni, glóbúlínmótefni; R&D Systems, Minneapolis, MN, Bandaríkjunum) yfir nótt við 4 gráður s. Sjónræn mótefnabinding var gerð með því að nota Vecta-Stain Elite ABC Kit (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) og 3,3'-diaminobenzidine. Allir hlutar voru mótlitaðir með hematoxýlíni.
tölfræðigreining
Frávik í gagnagildum fyrir líkamsþyngd á tilraunatímabilinu, sem og blóðfræði, lífefnafræði í sermi og líffæraþyngd, voru metin með tilliti til einsleitni með Bartletts prófi. Einhliða dreifnigreining og Kruskal-Wallis prófið, í sömu röð, var notað fyrir einsleit og misleit gögn. Til að ákvarða tölfræðilega marktækan mun var margfalda samanburðarpróf Dunnett notað til að bera saman samanburðar- og meðferðarhópa. Samanburður á vefjameinafræðilegri tíðni og einkunnum var greindur með því að nota Fishers nákvæma líkindapróf og Mann-W Whitney's U/ próf, í sömu röð. P gildi af<0.05 were="" considered="" statistically="">
Niðurstöður
Viðmiðanir í lífinu, blóðfræði og lífefnafræði í sermi Engin marktæk klínísk einkenni komu fram á tilraunatímabilinu og öll dýrin lifðu af fram að áætlaðri krufningu. Ennfremur sást enginn marktækur munur á líkamsþyngd og daglegri fæðuinntöku hjá karlkyns og kvenkyns rottum (mynd 1A og B).
Gögn um blóðfræði og lífefnafræði í sermi eru sýnd í töflum I og 2, í sömu röð. Blóðfræðilegar greiningar leiddu í ljós marktækt minnkað HGB, HCT, MCV og MCH og aukið PLT hjá karlkyns rottum sem fengu 250 mg/kg líkamsþyngdar/á dag 2-(1-mentoxý)etanól (tafla 1). Í lífefnafræði í sermi kom fram marktæk hækkun á TP, T-Chol og Ca og lækkun á Bil og ALP hjá körlum í 250 mg/kg hópnum (tafla 2). Marktæk aukning á Cre og lækkun á A/G kom fram hjá körlum í 60 og 250 mg/kg hópunum. Hjá konum var marktæk aukning á Ca og lækkun á ALP skráð í 60 og 250 mg/kg hópunum, en hækkað T-Chol og lækkað A/G, Bil, TG.AST og ALT greindust í 250 mg/kg hópnum. kg hópur.
Þrátt fyrir að marktæk aukning á TG og lækkun á Cl hafi komið fram hjá körlum sem fengu 60 mg/kg, benti skortur á skammtasambandi til þess að þessi munur tengdist ekki útsetningu fyrir prófunarefninu.
Líffæraþyngd
Gögn um líffæraþyngd eru tekin saman í töflu 3. Heildar- og hlutfallsleg lifrarþyngd jókst marktækt hjá báðum kynjum 250 mg/kg hópsins (tafla 3). Marktæk aukning á hlutfallslegri lifrarþyngd kom fram hjá körlum í 60 mg/kg hópnum, hjá körlum, alger og afstæðnýruþyngd jókst marktækt í 60 og 250 mg/kg hópunum. Hjá karlmönnum 250 mg/kg hópnum kom fram marktæk aukning á heildar- og hlutfallsþyngd nýrnahetta og hlutfallslega þyngd milta og eista.
Vefjameinafræði og ónæmisvefjafræði
Gögn um vefjameinafræðilegar og ónæmisvefjaefnafræðilegar niðurstöður eru teknar saman í töflum 4 og 5, í sömu röð. Vefjameinafræðilegar niðurstöður leiddu í ljós að tíðni uppsöfnunar eósínsækinna kyrna (Mynd 2A-D), basófíla pípla og hýalíngips, sem og staðbundinna millivefsbólgu ínýru, jukust marktækt í meðferðarhópum eingöngu hjá karlmönnum samanborið við samanburðarhópinn (tafla 4). Byggt á ónæmisvefjaefnafræðilegum greiningum sýndu karlkyns rottur sem voru meðhöndlaðar með prófunarefninu aukningu á .globulin ónæmisvirku í þekjufrumum nærpípla, sem sýndi skýra skammtaháð (Mynd 2E-H) (Tafla 5).
Við krufningu sýndi ein karlkyns rotta í 250 mg/kg hópnum alvarlega stækkun á hægrinýruvegna vefjafræðilega einkennandi nýrnakrabbameins. Þrátt fyrir að nýrnafrumuæxli sé sjaldgæft hjá flestum rottustofnum9, var þetta tilfelli talið tilfallandi, þar sem engin önnur dýr sýndu svipuð mein. Að auki, í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum til inntöku, var tíðni sjálfkrafa nýrnafrumuæxla í karlkyns F344/DuCrlCrlj rottum að sögn á bilinu 0-2.0 prósent 10. Þrátt fyrir að nokkrar skemmdir hafi fundist af og til í öðrum líffærum, var engin marktæk meðferð- háðar breytingar á tíðni þessara sára voru augljósar.
Umræða
Hingað til hafa 24 hagstæð efni, þar á meðal 2-(-mentoxý)etanól, verið metin af JECFA sem efni sem tengjast mentóli í byggingu, og allir eru skráðir sem "engin öryggisvandamál" við núverandi áætlaða inntökustig. 2-(1-Mentoxý)etanól er flokkað í undirhóp alhringlaga alkóhóla eða etra og er talið að það sé fyrst og fremst samtengt glúkúrónsýru, fylgt eftir með útskilnaði í þvagi!. Þrátt fyrir að LD.gildi þessara efna til inntöku í nagdýrum séu tiltölulega há, eru upplýsingar úr rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta enn takmarkaðar. 13-vikurannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hefur leitt í ljós að mentýlpýrrólídónkarboxýlat (CAS nr. 68127-22-0), efnasamband sem er byggt mentóli, getur tengst aukinni hlutfallslegri lifur ognýruþyngd í karlkyns og kvenkyns Wistar rottum. Uppsöfnun .-glóbúlíns í nærpíplum karlrotta sást einnig við skammtinn 1,1 ll mg/kg líkamsþyngdar/dag og NOAEL var ákvarðað sem 109 mg/kg líkamsþyngdar/dag.
Í þessari 13-viku rannsókn á ótímabundnum eiturhrifum á 2-(1-mentoxý)etanóli komu engar eiturefnafræðilegar breytingar fram á almennu ástandi, líkamsþyngd og fæðuinntöku. Eftir blóðfræðilegt mat sáum við lækkun á HGB (96,6 prósent miðað við viðmiðunargildi), HCT (96,3 prósent), MCV (98,4 prósent) og MCH (98,2 prósent) og aukningu á PLT (111 prósent) hjá karlmönnum 250 mg/kg hópur, sem voru talin vera eiturefnafræðileg áhrif af 2-(1-mentoxý)etanólmeðferð Bæði algjör (115 prósent hjá báðum kynjum) og afstæð (119 prósent hjá körlum og 111 prósent hjá konum Lifrarþyngd jókst marktækt hjá báðum kynjum í 250 mg/kg hópunum. Þrátt fyrir að engar vefjameinafræðilegar breytingar hafi verið í lifur, jókst styrkur T-Chol í sermi (l10 prósent hjá körlum og 121 prósent hjá konum) og TP (105 prósent hjá körlum) og lækkun á TG (60,1 prósent hjá konum) í 250 mg/kg hópar gefa til kynna eitraðar breytingar sem tengjast fituefnaskiptum og próteinmyndun í lifur. Lækkað HGB og MCH og hækkað PLT, T-Chol og TP hjá körlum og lækkað TG og aukin heildarþyngd og hlutfallsleg lifrarþyngd hjá báðum kynjum greindust einnig, með tölfræðilega mikilvægi í 28-daga forrannsókninni (gögn ekki sýnd ), sem staðfestir að þessar breyttu blóðfræðilegu og lífefnafræðilegu breytur í sermi, sem og lifrarþyngd, voru ekki tilfallandi heldur prófunarefnistengd áhrif. Aftur á móti fylgdi marktæk aukning á hlutfallslegri lifrarþyngd sem greindist hjá karlkyns 60 mg/kg hópnum í þessari rannsókn ekki aukningu á heildarþyngd eða breytingum á tengdum lífefnafræðilegum breytum, sem bendir til þess að þessi aukning hafi verið aðlögunarbreyting.
Marktækt aukið (120 prósent) og hlutfallslegt (118 prósent) þyngd nýrnahettna í karlkyns 250 mg/kg hópnum var talið tengjast prófunarefninu. Aukin heildarþyngd og hlutfallsleg þyngd nýrnahetta hjá báðum kynjum sýndi ennfremur skýra skammtaháð í 28-forrannsókninni dagsins (gögn ekki sýnd), sem bendir til tengsla við meðferð með prófunarefna. Þrátt fyrir að ofstækkun nýrnahetta gæti stafað af streitu, voru engar niðurstöður sem bentu til streitu, svo sem minni líkamsþyngdaraukningu eða rýrnun á hóstarkirtli og öðrum eitlalíffærum, bæði í núverandi og frumrannsóknum. Þar sem engar vefjameinafræðilegar breytingar kunna að vera á nýrnahettum, jafnvel við skerta sykursteraframleiðslu í tilfellum hömlunar á steramyndunartengdum ensímum12, er ekki hægt að útiloka þann möguleika að aukin þyngd nýrnahettna sé eitruð niðurstaða. Aftur á móti var aukin hlutfallsleg þyngd milta og eista í karlkyns 250 mg/kg hópnum, sem ekki kom fram í forrannsókninni, talin eiturefnafræðilega ómarktæk vegna skorts á vefjameinafræðilegum skemmdum eða marktækt aukins heildarþyngdar. Á sama hátt leiddi lífefnafræði í sermi í ljós lækkun á A/G og aukningu á Ca hjá báðum kynjum, sem var talið hafa enga eiturefnafræðilega þýðingu, þar sem engin frávik greindust í skyldum breytum. Ennfremur voru minnkuð Bil og ALP gildi hjá báðum kynjum og minnkuð AST og ALT hjá konum andstætt því sem búist var við eiturverkunum og þóttu ekki marktækar.
Langvinn nýrnakvilli sem einkenndist af basófílum píplum, hýalíngipi og staðbundinni millivefsbólgu kom fram með tölfræðilega marktekt hjá körlum af öllum meðhöndluðum hópum. Auk þess aukið sermi Cre og algert og afstættnýruþyngd greindist í karlahópnum 60 og 250 mg/kg; þessar breytingar sáust ekki hjá kvenkyns meðferðarhópum. Í þessum tilfellum jókst uppsöfnun eósínsækinna korna í nærliggjandi pípulaga þekjufrumum á augljósan skammtaháðan hátt. Þessi korn voru staðfest sem 2glóbúlín með ónæmisvefjaefnafræði, sem gefur til kynna að x-glóbúlín nýrnakvilli hafi komið upp. -Glóbúlín sem eru bundin ákveðnum efnum, eins og d-límonene, safnast fyrir í lýsósum og sjást í nærpíplum sem eósínfíkn eða hýalín korn9. Þessi uppsöfnun getur skemmt þekjufrumur, sem leiðir til langvinns framsækins nýrnakvilla og æxlismyndunar þar af leiðandi. Þannig að þrátt fyrir að NOAEL fyrir 2-(1-karlaþoxý)etanól tengist ., glóbúlín nýrnakvilla í karlkyns rottumnýruvar ekki greint, er þessi tegund nýrnakvilla að sögn sértæk fyrir karlkyns rottur og skiptir því ekki máli við áhættumat hjá mönnum. Aukin hætta á nýrnabilun sem miðlað er af aðferðum sem tengjast ,-glóbúlínsöfnun er mjög ólíkleg þar sem þetta prótein er fjarverandi í humansl4. Því var talið sanngjarnt að útiloka breytingar sem tengjast langvinnum nýrnakvilla hjá körlum frá ákvörðun NOAEL.
Að lokum sýndi þessi 13-viku rannsókn á ólangvinnri eiturhrifum fram á að 250 mg/kg líkamsþyngdar/dag 2-(/-mentoxý)etanólmeðferð olli eitruðum breytingum á blóðfræði, lífefnafræði í sermi og líffæraþyngd hjá körlum og kvenkyns F344 rottur. Byggt á niðurstöðunum sem kom fram var NOAEL fyrir 2-(1-mentoxýetanól metið sem 60 mg/kg líkamsþyngdar/dag fyrir bæði kynin.
Heimildir
1 JEFF. Matvælaaukefnisröð WHO: 60. Öryggismat á tilteknum matvælaaukefnum. 579–593. 2009.
2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T og Ogawa K. Mat á ólangvinnri eiturhrifum á 5-hexenýlísóþíósýanati, náttúrusams konar bragðefni frá Wasabia japonica, í F344/DuCrj rottum. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]
3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T og Ogawa K. 13- vikna rannsókn á ótímabundnum eiturhrifum á vanillínprópýlen glýkólasetali í F344 rottum. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]
4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K og Ogawa K. 13-vikurannsókn á ólangvinnri eiturhrifum á 2-etýlbútanal í F344 rottum. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]
5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J og Ogawa K. 13-vikurannsókn á ólangvinnri eiturhrifum á hexýlasetati í SD rottum. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]
6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K og Ogawa K. Mat á ólangvinnri eiturhrifum á isoeugenol metýleter í F344/DuCrj rottum með 13-viku inntöku. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]
7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K og Cho YM. 90-dagarannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna inntöku á fjórum stereóísómerum af 2,4-dímetýl- 4-fenýltetrahýdrófúrani, tilbúnu bragðefni, í F344 rottum. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]
8. Furukawa S, Nagaike M og Ozaki K. Gagnagrunnar fyrir tæknilega þætti ónæmisvefjaefnafræði. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]
9. Seely JC, Hard GC og Blankenship B. Nýra. Í: Boor man's Pathology of the Rat, 2. útg. AW Suttie (ritstj.). Aca demic Press, London. 125–166. 2018.
10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M og Fukushima S. [Bakgrunnsgögn sjálfkrafa æxla í F344 /DuCrlCrlj rottur]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (á japönsku). [Medline] [CrossRef]
11. JEFF. WHO Technical Report Series: 891. Mat á tilteknum aukefnum í matvælum (Fimmtíu og fyrsta skýrsla sameiginlegu FAO/WHO sérfræðinganefndarinnar um matvælaaukefni). 111–118. 2000.
12. Wallig MA. Innkirtlakerfi. Í: Fundamentals of Toxicologic Pathology, 3. útg. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon og BW Mahler (ritstj.). Academic Press, London. 565–624. 2018.
13. Swenberg JA. 2u-glóbúlín nýrnakvilli: endurskoðun á frumu- og sameindaferlum sem taka þátt og afleiðingar þeirra fyrir áhættumat manna. Umhverfisheilbrigðissjónarmið. 101 (fylgi 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef]
14. Greaves P. Þvagfæri. Í: Histopathology of Preclinical Toxicity Studies, 4. útg. Academic Press, London. 537–614. 2012.