Ágrip

Zishen Pill, einnig þekktur sem Tongguan Pill eða Zishen Tongguan Pill, var fyrst tekin upp íLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) á tímum Yuan-ættarinnar. Það er samsett úrPhellodendri Chinensis heilaberki(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu), ogCinnamomi heilaberki(Rougui). Sem klassísk formúla er það enn mikið notað í klínískri starfsemi í dag. Þess vegna er nauðsynlegt að fara yfir nýjustu framfarir rannsókna til að veita gagnlegar tilvísanir fyrir framtíðarrannsóknir.

Eftir að hafa flokkað og farið yfir bókmenntir komumst við að því að rannsóknir áefnislegur grundvölluraf Zishen Pill felur aðallega í sérgæðamatog áhrif eindrægni áin vivo dreifing virkra efna. Á heildina litið eru viðeigandi rannsóknir enn takmarkaðar og ófullnægjandi ítarlegar. Mælt er með því að sameina nýjar tækni-svo semmassagreininguogmiðaveiði-að greina efnafræðilega innihaldsefni formúlunnar ítarlega og leggja þannig grunn að því að koma á skynsamlegum gæðastaðlum.

Lyfjafræðilegar rannsóknir hafa beinst að sjúkdómum eins ognýrnahettubólga, sykursýki, góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH), oglangvinn blöðruhálskirtilsbólga. Hins vegar eru vandamál til staðar, þar á meðal breytileiki í undirbúningsferlum sýna og samsetningu lyfseðils, hefðbundnum matsvísum og ófullnægjandi vélrænni dýpt. Mælt er með því að skýra lykilupplýsingarnar um klassísku formúluna Zishen pilluna og notamulti-omicstækni til að meta lyfjafræðileg áhrif þess, svo að hægt sé að skýra aðferðirnar.

Klínískt er Zishen pilla aðallega ætlað fyrirdysuria með hindrunaf völdum innri myndun rakahita, eyðingu kjarna og qi, og truflunar á qi-umbreytingu, og það er oft notað við langvinnum nýrnasjúkdómum og þvagfæratengdum heilkennum. Hins vegar eru klínískar rannsóknir að mestu byggðar á tilfellum og notkun er oft sameinuð öðrum meðferðum. Mælt er með því að gera fleiri hágæða rannsóknir á Zishen pillunni sem einni formúlu, þar með talið afturskyggnar tilviksgreiningar og slembiraðaðar samanburðarrannsóknir (RCT), til að skýra ákjósanlega klíníska staðsetningu hennar.

Leitarorð:Zishen pilla; efnafræðilegir þættir; lyfjafræðileg áhrif; klínísk notkun; framfarir rannsókna

 

Inngangur

Zishen Pill, einnig þekktur sem Tongguan Pill eða Zishen Tongguan Pill, var fyrst tekin upp íLanshi Mizangskrifað af Li Gao (Li Dongyuan) í Yuan-ættinni. Formúlan samanstendur af þremur kínverskum lækningaefnum:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma), ogRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Cistanche Zishen pilla fyrir karlkyns lífsþrótt og vandamál í blöðruhálskirtli

Huangbo erhöfuðjurt, hreinsa hita og þurrka raka, og tæma eld og afeitra. Zhimu erstaðgengill herb, hreinsa hita og tæma eld, næra yin og raka þurrt. Þessar tvær jurtir hafa svipaðar aðgerðir og eru almennt notaðar saman til að auka áhrifnærandi yin og hreinsandi hita, ogtæma eld og afeitra[2]. Rougui þjónar semaðstoðarmaður og sendill, hitar og styrkir yang, hitar og opnar rásirnar og gegnir "mótvægishlutverki". Það getur bæði bætt við eld neðri brennarans til að styðja við qi umbreytingu og leiðbeina jurtunum niður til að komast inn í nýrun til að eyða sjúkdómsvaldandi þáttum [3]. Saman bæta jurtirnar þrjár hver aðra upp og hafa samsett áhrifnærir yin og styrkir nýru, ýtir undir þvaglát og opnar fyrir gönguna [4].

Sem stendur er Zishen pilla enn mikið notuð og er ein af klassísku formúlunum sem almennt er notað í hefðbundinni kínverskri læknisfræði (TCM) til að meðhöndlalin heilkenniogþvagteppa (longbi). Það hefur mikla þýðingu fyrir frekari beitingu og þróun hennar að fara yfir rannsóknarframvindu þessarar formúlu. Fyrri fræðimenn hafa tekið saman rannsóknarframvindu þess; Hins vegar, með stöðugri auðgun og dýpkun rannsókna á undanförnum árum, hafa nýjar niðurstöður komið fram. Þess vegna er nauðsynlegt að taka saman og draga saman rannsóknir undanfarinna ára til að veita tilvísanir fyrir klíníska notkun og mótunarþróun þessarar klassísku formúlu.

 

1. Efnaefni

Á heildina litið eru tiltölulega fáar skýrslur um efnislegan grundvöll Zishen pillunnar [5]. Undanfarin fimm ár hafa framfarir á þessu sviði verið takmarkaðar. Ásamt þáttum sem ekki var fjallað um í fyrri umsögnum, taka nýlegar rannsóknir aðallega til tveggja sviða:

(1) Gæðamat

Zishen pilla er notað klínískt í formi eins og sérstakt kínversk lyf og sjúkrahúsblöndur. Rannsóknir á gæðamati hjálpa til við að tryggja öryggi og virkni klínískra lyfja. Út frá þessu, Zhang Chunling o.fl. [6] kom á heildar eigindlegri matsaðferð og megindlegri greiningaraðferð sem byggir á hágæða vökvaskiljun (HPLC) fingrafaratöku. Samtals11 algengir tindarvoru auðkennd í fingrafarinu, ogsex kjósendur-neomangiferin, mangiferin, phellodendrine, magnoflorine, jatrorrhizine og berberine-voru notuð til magnmats.

Að auki notuðu sumir fræðimenn ofurafkastamikil vökvaskiljun-tandem massagreiningu (UHPLC–MS/MS) til að bera kennsl áátta möguleg gæðamerki (Q-merki)í Zishen Tongguan hylkjum [7], sem hægt er að nota við gæðaeftirlit og mat. Aðrir fræðimenn komu á fót HPLC aðferð til að ákvarða árangursríka innihaldsefni-tímósapónín BIIogberberín hýdróklóríð-í útdrætti Zishen Pill, og komst að því að innihald þessara tveggja innihaldsefna var hæst í70% etanól skolunarhluti, sem gæti veitt tilvísanir fyrir gæðastaðlaþróun þessarar efnablöndu [8].

(2) Efnafræðilegir innihaldsefni og samrýmanleikarannsóknir

Zishen Pill hefur einfalda samhæfni uppbyggingu. Jurtaparið Huangbo og Zhimu er almennt notað sem gagnkvæmt styrkjandi samsetning. Sem stendur eru rannsóknir á efnafræðilegum innihaldsefnum þessa jurtapars tiltölulega mikið. Liu Shun o.fl. [9] sótti og skimaði marga gagnagrunna og fékk virkar kandídata sameindir tengdar Huangbo og Zhimu. Quercetin, tetrahýdrópalmatín (eins og skráð í frumritinu) og kaempferol voru í hópi efstu umsækjenda eftir gráðugildi, sem gaf grundvöll fyrir frekari könnun á verkunarháttum Huangbo-Zhimu jurtaparsins.

Su Meng o.fl. [10] fyrsta spáð-í gegnum net lyfjafræði og sameinda bryggju-þaðanhýdrókarítíngæti verið kjarna bólgueyðandi efnisþáttur Zhimu-Huangbo jurtaparsins, og magngreindi það síðan með LC-MS og greindi frá innihaldi þess sem18.04%í jurtaparinu.

Vegna þess að umhverfið in vivo hefur flókin áhrif á kínversk lyfjaefni, geta aðeins efnisþættir sem frásogast í blóðið myndað efnislegan grundvöll virkninnar. Sumir fræðimenn notuðu kanínur sem tilraunaviðfangsefni og beittu UHPLC–fjórpóla–rafstöðueiginleikasviðssvigrúmsmassagreiningu með háum upplausn til að greina blóðgleypta efnisþætti Zhimu–Huangbo jurtaparsins. Þeir uppgötvuðu46 frumgerðarhlutarfrásogast í blóðið ogníu umbrotsefniframleitt úr berberíni, palmatíni, jatrorrhizini og mangiferíni [11].

Meinafræðilegt ástand getur breytt in vivo hegðun kínverskra lyfja. Þess vegna eru rannsóknir á innihaldsefnum sem frásogast í blóði í meinafræðilegum líkandýrum sérstaklega mikilvægar fyrir dýpri mat á efnislegum grunni verkunar. Xu o.fl. [12] notaði UHPLC–quadrupole–time-of-flight MS til að bera kennsl á efnafræðilega innihaldsefni Zhimu–Huangbo jurtaparsins sem frásogast í sermi rotta með sykursýki og greindustsjö efnafræðilegir efnisþættir, þar á meðaleitt xantón glýkósíðogsex alkalóíðar. Að auki, Cao et al. [13] kom á fót UHPLC-línulegri gildru quadrupole-orbitrap háupplausnar MS-aðferð til að bera saman frásogaðar innihaldsefni og umbrotsefni í plasma venjulegra rotta og rotta með sykursýki af tegund 2. Þeir komust að því að flokkar af16 frásogaðir innihaldsefniog11 umbrotsefnisýndi engan mun á venjulegum dýrum og líkandýrum, en lyfjahvarfafræðilegur samanburður leiddi í ljós marktækan mun.

Að bæta litlu magni af Rougui (Cinnamomi Cortex) við Huangbo-Zhimu jurtaparið getur stuðlað að dreifingu virku innihaldsefnannaphellodendrinogtímósapónín AIIIí rottu lifur, hjarta, milta, lungum og nýrnavef. Niðurstaðan er sú að mótvægissamhæfi Rougui geti haft áhrif á flutning virkra efna í gegnum himnu og þar með stuðlað að frásog og dreifingu í vefjum og líffærum [14].

Með því að draga saman og flokka efnafræðilegu innihaldsefnin sem greint er frá í bókmenntum [6–14], eru helstu flokkarnir:

Alkalóíðar:magnóflórín, tetrahýdróepíberberín (eins og það er skráð), phellodendrin, 13-hýdroxý-oxýberberín, palmatín, berberín, jatrorrhizin, coptisine (eins og skráð), osfrv.;

Lífrænar sýrur:klórógensýra, 3-O-ferúlóýlkínsýra, 5-O-ferúlóýlkínsýra, osfrv.;

Flavonoids:mangiferín, isomangiferin, neomangiferin, osfrv.;

Saponín:tímósapónín BII, tímósapónín AIII, tímósapónín N, tímósapónín C, tímósapónín E1, osfrv.;

Laktónar:limonín osfrv.;

Glýkósíð:2-(p-hýdroxýfenýl)etanól 1-O- -D-glúkósíð, osfrv.;

Aðrir:syringin, nyasol o.fl.

 

2. Lyfjafræðileg áhrif

2.1 Pyelonephritis

Pyelonephritis er algengur smitsjúkdómur í þvagfærum. Samkvæmt lengd sjúkdómsins má skipta henni í bráða og langvinna nýrnabólgu [15]. Orsakir þess eru flóknar og fela í sér stíflu í þvagfærum, veikt ónæmiskerfi og óheilbrigðar lífsstílsvenjur. Þó að nýrnahettubólga valdi ekki beint dauða getur seinkun á meðferð leitt til alvarlegra fylgikvilla sem stofna lífi og heilsu í hættu.

Sýklalyfjameðferð er aðalmeðferðaraðferðin en aukaverkanir geta komið fram. Í þessu samhengi hefur TCM ákveðna kosti [16–17]. Greint hefur verið frá því að Zishen pilla hafi athyglisverð bólgueyðandi og bakteríudrepandi áhrif. Það getur aukið ónæmissvörun í slímhúð í þvagi, aukið seytingargildi immúnóglóbúlíns A (SIgA) í rottum, dregið úr viðloðun og fjölgun sýkla í þvagfærum og dregið verulega úr magni interleukína (IL-4, IL-6, IL-10) í slímhúðarvef í þvagi. Það getur einnig dregið úr bólgusvörun og dregið úr einkennum nýrnabólgu með því að minnka Toll-like viðtaka (TLR4, TLR5) og draga úr tjáningu downstream próteina í mergfrumugreiningarþáttum-NF-KB (MyD88-NF-κB) ferli [18-19].

Á þessum grundvelli, á undanförnum árum, hafa sumir fræðimenn komið á fót bráða nýrnabólgu (AP) líkan og notuðu bólguþætti eins og IL-1, IL-1, æxlisdrep þáttur- (TNF-), monocyte chemoattractant prótein-1 (MCP-1), og chemokine bindill 2 (CXCL2 bólgu) til að kanna áhrif Pflamma í P-bólgu. Niðurstöður sýndu að formúlan getur stillt ónæmissvörun bólguþátta, haft bólgueyðandi áhrif og verndað nýru og önnur þvagfæri með tvíátta stjórnun [4].

2.2 Sykursýki

Sykursýki er kerfisbundinn efnaskiptasjúkdómur sem einkennist aðallega af insúlínviðnámi. Insúlínviðnám kemur fram sem minnkuð næmi insúlínmarklíffæra/vefja (svo sem lifur, beinagrindarvöðva og fituvef) fyrir eðlilegu magni líffræðilegra áhrifa insúlíns [20]. Þegar insúlínviðnám í lifur á sér stað leiðir truflun á glúkógenmyndun og glýkógenmyndun til truflana á efnaskiptum glúkósa. Það örvar einnig óhóflega de novo fitumyndun, sem veldur fitusöfnun í lifur og leiðir til truflana á fituefnaskiptum [21].

Rannsóknir hafa sýnt að Zishen-pillan getur verulega dregið úr fastandi blóðsykri og svæði undir ferlinum (AUC) glúkósaþolprófsins í músalíkönum af sjálfsdáðum með sykursýki, aukið fastandi insúlínmagn og lækkað insúlínviðnámsvísitölu. Það virkjar PI3K/Akt boðleiðina með því að stýra andstreymis vaxtarþáttum og týrósínkínasa viðtaka (RTK). PI3K/Akt ferillinn getur fosfórýlerað glýkógen syntasa kínasa 3 (GSK3) til að hamla virkni þess og eykur þar með virkni glýkógen syntasa (GYS), sem er lykilþáttur í glýkógenmyndun, og stuðlar að glýkógenmyndun. PI3K/Akt ferillinn getur einnig fosfórað forkhead box prótein O1 (FoxO1), stuðlað að útflutningi þess frá kjarnanum og stöðvað umritun, sem stjórnar tjáningu glúkókínasa (GCK). Hvatandi verkun GCK stuðlar að virkjun glýkógensyntasa og eykur glýkógeninnihald. Á sama tíma lækkar það glúkósa-6-fosfatasa (G6pasa), hindrar glúkógenmyndun og bætir umbrot glúkósa. Zishen Pill getur einnig dregið verulega úr BMI og lækkað þríglýseríð í sermi og heildarkólesterólmagn í músum, bætt offitu og fituefnaskipti, þar með bætt insúlínviðnám og hugsanlega meðhöndlað sykursýki af tegund 2 [22-24].

Að auki kannaði teymi Liu Tonghua mögulegar aðferðir Zishen Pill til að bæta glúkósa- og fituefnaskipti í db/db músum frá sjónarhóli þarmahindrana og starfsemi beinagrindarvöðva. Niðurstöður sýndu að formúlan bætti marktækt meinafræðilegar breytingar á beinagrindarvöðvum og ileum og jók marktækt tjáningu occludin og zonula occludens-1 (ZO-1) próteina í ileum. Verkunarháttur getur falið í sér bætta umbrot beinagrindarvöðva og aukið insúlínnæmi [25].

2.3 Sykursýki nýrnasjúkdómur (DKD)

DKD er bæði algengasti og alvarlegasti fylgikvilli sykursýki og algengur síðbúinn langvinn nýrnasjúkdómur, sem getur að lokum leitt til nýrnabilunar. Bólgueyðandi meiðsli er lykilþáttur í tilkomu þeirra og þróun [26-27].

Blóðsykurshækkun getur beint frumum til að seyta bólguþáttum og hefja pyroptosis. Pyroptotic frumur virkja NLRP3 inflammasome, umbreyta IL-1 í þroskað IL-1. Ásamt IL-18 framkallar það önnur bólgusýtókín, virkjar ónæmisfrumur og ýtir undir nýliðun, flýtir fyrir bólgu. NLRP3 er kjarnaprótein bólgueyðingarinnar sem nýtir frumudauðatengd flekkalíkt prótein sem inniheldur CARD (ASC) og virkjar bólgueyðandi áhrif. ASC virkjar caspase-1 og stuðlar þar með að þekju-mesenchymal umskipti (EMT) í nýrnapíplum þekjufrumum.

Zishen Pill getur dregið úr tjáningu NLRP3, ASC og caspase-1 í nýrnavef sykursjúkra músa, sem gefur til kynna að það geti hamlað NLRP3 bólgueyðandi virkjun. Þetta getur verið aðalaðferðin þar sem það bælir pyroptosis og EMT í DKD nýrnapíplum þekjufrumum [28-29].

Að auki notuðu höfundarnir netlyfjafræði til að kanna kjarnamarkmið Zishen pillunnar við að bæta DKD, valdar PI3K-Akt og p38 MAPK merkjaleiðir sem helstu bólgutengdar leiðir og framkvæmdu tilraunaprófun í lífi. Niðurstöður sýndu að Zishen Pill hamlaði marktækt óhóflega losun bólgusýtókína eins og IL-1, IL-6, TNF- og MCP-1 í db/db músum og minnkaði p38 MAPK og PI3K-Akt boðleiðir [30].

2.4 Góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH)

BPH er ofmyndunarsjúkdómur í kirtil- og stromalfrumum af völdum margra þátta, þar á meðal kynhormóna, frumuefna og bólgu [31]. Meingerð þess tengist aðallega vanstjórnun á mörgum vaxtarþáttum og minni frumudauða.

Chemokine bindlar CCL3 og CCL5 geta fengið hvítfrumur á bólgusvæði og örvað hvítfrumur til að framleiða æðaþelsvaxtarþátt (VEGF) og húðþekjuvaxtarþátt (EGF). VEGF er lykil drifkraftur æðamyndunar og gegndræpi æða. EGF virkar með því að bindast sértækum viðtaka EGFR, örva vöxt þekjufrumna í blöðruhálskirtli og taka þátt í meingerð BPH. Zishen Pill getur haft viðvarandi and-VEGF áhrif og minnkað CCL3 og CCL5 tjáningu, sem getur verið mikilvægur búnaður til að bæta BPH [32].

Íferð T-eitilfrumna, B-eitilfrumna og átfrumna í blöðruhálskirtilsvef getur staðist innrás skaðlegra efna og sýkla. Þessar frumur viðhalda langvarandi ónæmi með því að losa bólgueyðandi frumur, sem leiða þekjufrumur til að framleiða sýklóoxýgenasa-2 (COX-2). Þar að auki geta frumur í blöðruhálskirtli sjálfar losað COX-2 og 5-lípoxýgenasa (5-LOX) í bólguumhverfi. COX-2 stuðlar að tjáningu and-apoptotic próteins Bcl-2 og stuðlar að myndun ýmissa vaxtarþátta, og hindrar þar með frumudauða. 5-LOX stjórnar hvítfrumnaframleiðslu og tekur þátt í bólguboðaleiðum eins og arakídonsýru (AA), TNF, NF-kB, og VEGF, bólgueyðandi áhrifum og bólgueyðandi áhrifum heima.

Zishen Pill getur á áhrifaríkan hátt dregið úr prótein- og genatjáningu COX-2 og 5-LOX og hamlað verulega losun frumuefna eins og TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 og IL-6 í blöðruhálskirtli [33]. Vísindamenn hafa einnig skimað COX-2 og 5-LOX hemla úr Zishen Pill útdrætti, sem bendir til þess að formúlan geti að hluta stjórnað AA umbrotum með því að hindra tjáningu COX og LOX og þannig snúið við framgangi BPH [34–36].

PI3K/Akt/mTOR boðleiðin getur haft áhrif á bindingu BAD við Bcl-2, óvirkjað caspase-9 og caspase-3 og þannig hamlað frumudauða. Þessi leið getur einnig stjórnað losun bólgusýtókína, aukið næmi bólgufrumna. Ennfremur getur það stuðlað að virkjun NF-KB leiðarinnar og þar með aukið bólgu og versnað sjúkdóm. Íhlutun á þessari leið með Zishen Pill gæti verið mikilvæg nálgun til að bæta BPH [33].

CD14, IFIT1 og RCN1 eru mismunandi tjáð prótein meðan á ferlinu stendur sem Zishen Pill bætir BPH. CD14 getur þekkt og bundið LPS eða LPS/LBP fléttur og miðlað frumuviðbrögðum af völdum LPS, sem leiðir til frumuvirkjunar og framleiðslu bólgueyðandi frumudrepna og efnafræðilegra efna. IFIT1 er eitt áhrifaríkasta náttúrulega ónæmispróteinið sem spendýr framleiðir við veirusýkingu og getur haft neikvætt eftirlit með LPS-völdum TNF- . Óeðlileg frumufjölgun og frumudauði eru algengir sjúkdómsvaldandi leiðir til BPH, og RCN1 getur hamlað frumudauða af völdum netfrumnaálags. Eftir gjöf Tongguan pillunnar voru þessi mismunandi tjáðu prótein endurheimt í BPH líkaninu og stjórnuðu þar með bólguviðbrögðum og gegndu hugsanlega lykilhlutverki í bata BPH [37].

2.5 Langvinn blöðruhálskirtilsbólga (CP)

Nútíma læknisfræði telur meingerð CP fela í sér sjúkdómsvaldandi örverusýkingu, sjálfsofnæmisfrávik, oxandi streituviðbrögð, innkirtlasjúkdóma, taugastarfsemi og sálfélagslega þætti. Zishen Tongguan formúla mynduð með því að breyta Zishen pillunni ásamt Liuwei Dihuang/tengdum viðbótum eins og lýst er í upprunalegu niðurstýrðu IL-1, IL-6, IL-8 og TNF- í CP rottum, tvíátta stjórnaðri IL-10 tjáningu, og getur bætt blöðruhálskirtilsbreytingar með því að {4}stilla niður vefjameinafræðilega tjáningu og þar með JAK2/STAT3 merki (JAK2 mRNA, STAT3 mRNA og fosfórýlerað JAK2). Það dró úr íferð bólgufrumna í millivef og hægði á sléttum vöðvum og kollagen bandvefsferlum, sem gæti þannig snúið við framvindu langvinnrar blöðruhálskirtilsbólgu [38].

CP getur einnig leitt til aukinnar sjúkdómsvaldandi Bacteroides og minnkaðs probiotic Lactobacillus í örveru í þörmum rottu. Zishen Pill getur dregið úr CP með því að draga úr bólguþáttum eins og TNF- , COX-2 og leukotriene B4 (LTB4), stjórnað örveru í þörmum og sýnt betri áhrif þegar Huangbo og Zhimu eru saltvinnslu og sameinuð í formúluna [39]. Að auki, byggt á "þarma-blöðruhálskirtli ás" kenningunni, skoðuðu fræðimenn áhrif og aðferðir Zishen Pill og Rougui til að bæta langvarandi nonbacterial blöðruhálskirtilsbólgu (CNP). Niðurstöður sýndu að með því að bæta við Rougui getur það hámarkað samsetningu örveru í þörmum og stuðlað þannig að bólgueyðandi áhrifum ónæmiskerfisins í CNP rottum, sem getur verið lykilaðferð í inngrip [40].

Í stuttu máli eru lyfjafræðileg áhrif Zishen pillunnar aðallegabólgueyðandi, blóðsykurslækkandi, ogblóðfitulækkandiaðgerðir, sem fela í sér sjúkdóma eins og nýrnabólgu, sykursýki, DKD, BPH og langvarandi blöðruhálskirtilsbólgu. Viðkomandi aðferðir eru teknar saman í töflu 1 og mynd 1.

 

Tafla 1. Vélræn greining á Zishen Wan (Zishen pilla)

Sjúkdómur	Markmið / lykilþættir	Leiðir	Heimildir
Pyelonephritis	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-KB	[4, 18–19]
Sykursýki	Occludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Sykursýki nýrnasjúkdómur (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Góðkynja stækkun blöðruhálskirtils (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Langvinn blöðruhálskirtilsbólga (CP)	IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Klínískar umsóknir

Klínískt er Zishen pilla aðallega notuð til að meðhöndla langvinna nýrnasjúkdóma og þvagfærasjúkdóma. Sem stendur eru tengdar rannsóknir tiltölulega fáar og eru að mestu leyti byggðar á rannsóknum sem fela í sér breytingar á formúlunni.

Til dæmis, Chen Liping o.fl. [41] greindi frá víðtækri klínískri reynslu af því að nota breytta Zishen Tongguan pillu til að meðhöndla langvinnan nýrnasjúkdóm. Sjúklingar með langvinna nýrnasjúkdóm hafa oft skort vegna langvarandi veikinda; sjúkdómsvaldandi þættir nýta sér skort, rakur hiti streymir niður og qi umbreytingarvirkni nýra og þvagblöðru verður óvirk, sem leiðir til truflunar á vökvaefnaskiptum og þvagleysi. Í Zishen Pill hreinsa Zhimu og Huangbo hita og tæma eld til að eyða sjúkdómsvaldandi þáttum og Rougui aðstoðar yang og stuðlar að umbreytingu qi til að staðla qi umbreytingarvirkni. Fyrir aldraða og veikburða sjúklinga eða þá sem eru með langvinna sjúkdóma sem fara inn í tryggingarnar, er hægt að aðlaga meðferð í samræmi við mynstursgreiningu.

Zhang Peiqing o.fl. [42] notaði oft Zishen Tongguan pilla ásamt Shenqi Dihuang decoction við meðhöndlun á BPH, til að styrkja milta og nýru, aðstoða yang og stuðla að umbreytingu qi, hreinsa hita og afeitra, og virkja blóð og leysa stöðnun, ná góðum klínískum áhrifum. Zhang Peiqing o.fl. [43] einnig á sveigjanlegan hátt beitt breyttri Zishen Tongguan pilla til að meðhöndla taugamyndandi þvagblöðru, þvagfærasýkingu, þvagblöðruháls sclerosis, þvagteppu og aðra þvagfærasjúkdóma, með marktækum framförum og stöðugum aðstæðum.

Luo Junhui o.fl. [44] notaði Zishen Tongguan pilluna ásamt Jisheng Shenqi pillunni til að meðhöndla þvagblöðru af völdum sykursýki. Þetta ástand stafar af sóun-þorsta (xiaoke), þar sem yin skortur og innri hiti hefur áhrif á nýrun. Yin skemmdir fela í sér yang, nýra yang verður ábótavant og qi umbreyting í þvagblöðru verður skert. Í Zishen Tongguan pillunni nærir Zhimu yin og vætir þurrk, Huangbo tæmir lægri brennarahita og Rougui opnar yang og stuðlar að umbreytingu qi. Ásamt Jisheng Shenqi pillunni sýndi sjúklingurinn tilhneigingu til bata.

Að auki notuðu sumir fræðimenn breytta Zishen Tongguan töflu ásamt Zhuling Decoction til að meðhöndla krabbamein í þvagblöðru með yin-skorts blóðhitamynstur, með það að markmiði að næra yin og væta þurrk og tæma eld og afeitra. Þessi aðferð hentar sjúklingum á endurhæfingarstigi og þeim sem eru með langvarandi veikindi. Chai Kequn o.fl. [45] tók fram að þvagblöðran er „yin í efni og yang í virkni,“ og að nota Zishen Tongguan pilla getur nært milta og styrkt nýrun, miðað við bæði efni og virkni, sem er mjög viðeigandi.

Varðandi klíníska virkni Zishen pillunnar við sjúkdóma sem tengjast blöðruhálskirtli, Dai Ruixin o.fl. [46] notaði Zishen Pill sem grunnformúlu og bætti við Biejia, Muli og Wangbuliuxing til að útbúa "Zishen Tongguan töflur." Með því að nota inntökuskilyrði fyrir BPH einkenni og TCM mynstur nýrnaskorts og blóðstöðvunar, hönnuðu þeir væntanlega, stýrða, stóra sýnishorna klíníska rannsókn til að meta virkni. Niðurstöður staðfestu meðferðaráhrif hjá vægum og miðlungsmiklum BPH sjúklingum.

Chen Zhiwei [38] stofnaði "Zishen Tongguan aðferð" byggða á Zishen Tongguan pillunni og, með gagnreyndum læknisfræðilegum aðferðum, leitaði ítarlega slembiraðaða, stýrða rannsóknir á kínverskum jurtasamböndum með þessari aðferð fyrir CP, og framkvæmdi kerfisbundið mat á verkun og öryggi, sem lagði fram vísindalegar sannanir fyrir klínískri notkun þess.

Við þvagfærasýkingu notaði Li Huawei [47] Zishen Tongguan hylki sem meðferðarhóp og nítrófurantóín sem jákvæða viðmiðunina. Sextíu sjúklingar sem uppfylltu skilyrði fyrir þátttöku og útilokun voru slembiraðað jafnt; uppsafnaður fjöldi endurtekna innan 12 mánaða var skráður og miðstraumsþvagræktun var framkvæmd. Niðurstöður sýndu engan marktækan mun á meðaltali endurkomutíma milli hópa, en Zishen Tongguan hópurinn hafði betri áhrif gegn lyfjaónæmi.

Xia Jinbin [48] valdi 60 sjúklinga með langvinna þvagfærasýkingu frá göngudeildum og legudeildum nýrnalækninga á Peking Hospital of Traditional Chinese Medicine (Shunyi Hospital) og slembivalaði þeim í breyttan Zishen Tongguan pilla hóp og viðkvæman sýklalyfjaviðmiðunarhóp (30 í hverjum hóp). Með því að bera saman tíðni hvítfrumnafjölda í þvagi, fjölda nýlendna, klínískri virkni og verkun TCM heilkennis, komust þeir að því að breytt Zishen Tongguan pilla hafði góða klíníska virkni við langvinnri þvagfærasýkingu.

4. Rannsóknir á lyfjaformi (samsetningu).

Núverandi rannsóknir á skammtaformum Zishen Formula fela aðallega í sér pillur, hylki, töflur og hydrogel plástur.

Pillurnar eru hefðbundið skammtaform Zishen Formula, með hraðri frásog og tiltölulega mikilli lyfjanotkun. Hins vegar eru atriði eins og erfiðleikar við gæðaeftirlit og lélegt bragð. Hylki geta dulið óþægilega lykt og bætt stöðugleika. Rannsóknir á Zishen Tongguan hylkjum [49–52] leggja grunn að aukinni framleiðslu og bættri gæðastýringu. Töflur hafa nákvæma skammta, samræmt innihald, mikla vélvæðingu og sjálfvirkni og litlum tilkostnaði. Grunnrannsóknir á Zishen Formula töflum [53–55] gefa vísbendingar um að bæta hefðbundið pilluskammtaform og tilvísanir fyrir gæðamat á Zishen Tongguan töflum.

Hydrogel plástur eru byggðar á TCM kenningunni um að "meðhöndla innri sjúkdóma að utan." Við meðhöndlun langvarandi blöðruhálskirtilsbólgu geta þau skilað áhrifum beint á viðkomandi svæði, bætt fylgi sjúklinga og dregið úr langtíma aukaverkunum lyfja til inntöku og fyrstu umferðaráhrifum [56]. Hvert skammtaform hefur kosti og galla. Mælt er með því að auka grunnrannsóknir á mismunandi skammtaformum þannig að læknar geti valið viðeigandi form í samræmi við þarfir sjúklinga.

 

5. Umræður og horfur

Í stuttu máli má segja að núverandi rannsóknir á efnafræðilegum innihaldsefnum Zishen pillunnar beinist aðallega að breytingum á gerðum og innihaldi innihaldsefna fyrir og eftir saltvinnslu Huangbo og Zhimu, sem og mótvægishlutverki Rougui. Að koma á fót HPLC fingraförum til að einkenna virka efnisþætti og ákvarða innihald þeirra er aðalaðferðin í rannsóknum á efnafræðilegum innihaldsefnum. Að þróa þægilegar, nákvæmar og endurtakanlegar greiningaraðferðir getur skapað grunn til að koma á gæðastaðlum og tryggja lyfjaöryggi.

Lyfjafræðilegar rannsóknir beinast aðallega að nýrnabólgu, sykursýki, BPH og öðrum sjúkdómum. Zishen Pill getur haft lækningaleg áhrif með því að stjórna bólguþáttum og leiðum eins og PI3K-Akt og þar með seinka eða snúa við framgangi sjúkdómsins. Klínískt er Zishen pilla aðallega notuð við langvinnum nýrnasjúkdómum og þvagfæratengdum heilkennum, en hún er oft sameinuð öðrum formúlum og breytt í samræmi við mynstur. Á heildina litið eru rannsóknir á Zishen pillunni enn takmarkaðar og tiltölulega grunnar, með aðferðum og tækni tiltölulega gamaldags. Á sama tíma eru mörg vandamál uppi í rannsóknum, svo sem lyfseðilsskyld lyf sem eru ekki í samræmi við skammtahlutföll og magn af klassísku formúlunni, oft treyst á netlyfjafræði í lyfjafræðilegum rannsóknum og klínískar rannsóknir sem einkennast af tilviksskýrslum.

Byggt á yfirliti yfir framfarir nýlegra rannsókna er lagt til að framtíðarrannsóknir verði efldar í eftirfarandi þáttum:

Samkvæmt helstu upplýsingum sannprófunar niðurstöður klassískra formúla út af ríkinu, ásamtLyfjastaðlar (lyfjastaðlar útgefnir af ráðuneytinu), ákvarða lykilupplýsingar eins og samsetningu lyfseðils, jurtaskammta og hlutföll og dagskammta til að tryggja nákvæmni og samkvæmni rannsóknarhlutanna.

Rannsóknir á efnisgrunni geta samþætt háþróaða greiningartækni og rannsóknaraðferðir eins og LC–MS, myndgreiningu með fjöldarófsmælingu og miðaveiði [57–60], til að styðja við dýpri rannsóknir og til að leggja grunn að því að skýra kerfi og móta staðla.

Mælt er með lyfjafræðilegum rannsóknum til að ganga lengra en hefðbundnar vísbendingar um líkanmat og, á grundvelli fyrri rannsókna, kanna djúpt andstreymis- og niðurstreymismarkmið meðfram viðeigandi leiðum til að greina frekar kerfi og markmið.

Klínískar rannsóknir ættu að reyna, á grundvelli tilvikaskýrslna, að framkvæma RCT og afturskyggnar tilviksgreiningar með því að nota eina formúlu, til að ákvarða ákjósanlega sjúkdóma til meðferðar og leggja fram sannanir fyrir klínískri notkun.

 

Heimildir

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Ritstýrt af Wen Kui og Ding Guohua. Peking: People's Medical Publishing House, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning, o.fl. Rannsóknarframfarir á Zhimu og jurtapörum þess [J].Kínversk tímarit um hefðbundna kínverska læknisfræði, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Zishen pilla Li Dongyuan til að meðhöndla dysuria hindrun [J].Journal of Clinical Traditional Chinese Medicine, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping, o.fl. Áhrif Rougui samhæfni við "Huangbo-Zhimu" jurtapar á bólguþætti í nýrnabólgu rottum [J].Kínverska sjúkrahúslyfjamat og greining, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming, o.fl. Rannsóknarframfarir á Zishen pillunni [J].Hefðbundin kínversk læknisfræði og heilsugæslustöð, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting, o.fl. HPLC fingrafar og fjölþátta innihaldsákvörðun Zishen pilla [J].Zhongcaocai (kínversk lækningaefni), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, o.fl. Samtímis ákvörðun átta mögulegra Q-merkja í Zishen Tongguan hylkjum byggt á UHPLC-MS/MS [J].Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Samanburður á innihaldi virkra efna í stórporu plastefnisskolunarhlutum af Tongguan pilluþykkni [J].Hefðbundin læknisfræði Asíu-Kyrrahafs, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen, o.fl. Rannsókn sem byggir á netlyfjafræði á efnisgrundvelli og gangverki Huangbo-Zhimu jurtaparsins [J].Mið Suður Apótek, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie, o.fl. Rannsókn á bólgueyðandi efnisgrunni Zhimu-Huangbo jurtaparsins byggt á netlyfjafræði, sameindatengingu og tilrauna sannprófun [J].Rannsóknir og þróun náttúruafurða, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di, o.fl. Greining á blóðsoguðum innihaldsefnum Zhimu-Huangbo jurtaparsins byggð á UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J].Chinese Journal of Pharmacy, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH, o.fl. Áhrif gegn beinþynningu Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex jurtapars og helstu virku þættir þess í sykursjúkum rottum og sebrafiskum [J].J Etnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, o.fl. Samanburðargreining á frásoguðum innihaldsefnum og umbrotsefnum, og lyfjahvarfarannsóknir á Zhimu-Huangbai jurtapari í blóðvökva venjulegra og sykursýkisrottna af tegund 2 með UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS og LC-MS/MS [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang, o.fl. Áhrif Rougui mótvægissamhæfis í Zishen Tongguan formúlunni á vefjadreifingu virkra innihaldsefna Huangbo-Zhimu jurtaparsins í rottum [J].Kína lyfjafyrirtæki, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Markagreining á náttúrulækningum með efnafræðilegri próteomics nálgun: rannsaka nýmyndun, miða veiði og prótein auðkenning [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.